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Bibliothèque / AFRAVIH 2014

Tous les deux ans, le monde francophone de la lutte contre le VIH (et maintenant les hépatites) se réunit pour débattre des avancées dans le domaine, présenter les dernières données, essayer de trouver des solutions pour aller plus loin... Cette année, l'AFRAVIH a lieu à Montpellier, en France, après une édition Suisse en 2012 qui avait permis à nos camarades des pays à ressources limité de faire connaissance avec le prix du sandwich helvétique ! Une très forte représentation des pays du sud, une part importante pour le actions de la communauté... trois jours pour s'ouvrir l'esprit, facilité par le fait que, pour une fois, il n'y a pas de communicationn dans la (belle) langue de Shakespeare.

La totalité de la conférence ne peut-être couverte, et les choix de rapporter les communcations dépendent des horaires, de la tenue de réunions sur les projets de coopération en parallèle des sessions, de la durée des conversations (importantes !) que l'on peut avoir dans les couloirs et des liens que l'on noue dans ces couloirs pour de futurs projets ! La semaine étant fonctionnellemtn courte (avec un 1er mai en plein milieu), il n'y aura pas de compte-rendu de la dernière matinée de conférence, il faut quand même travailler un peu en Bretagne !

Dr Cédric Arvieux


Mardi 29 avril

Session plénière

Michael Emerman (Seattle, USA) nous a introduit dans le monde passionnant de la paléovirologie, montrant dans un français syntaxiquement impeccable mais aux accentuations franchement anglo-saxonnes que les virus de nos ancêtres ont façonné notre immunité, les paléovirus ayant très progressivement changé la spécificité de nos antigènes antiviraux. Il existe plus de 40 espèces de singes infectés par le SIV, et l’étude des passages de ces virus d’une sespéces à l’autre nous apprend beaucoup sur l’évolution adaptative de notre immunité.
Les primates codent des facteurs antiviraux pour limiter la réplication de ces virus SIV  (APOBEC3, SAMHD1 et Theterin).  Mais les protéines virales Vpx, Vif et Vpr inhibent ces facteurs limitant, et c’est l’équilibre de l’ensemble qui va permettre ou non au virus de se répliquer : il y a une « course aux armements » entre le virus et l’hôte, sous la forme d’un conflit entre les gènes des deux protagonistes.
APOBEC3G est une protéine qui va se fixer sur le génome viral et induire une mutation qui empêchera le virus de se répliquer. Vif va se lier a APOBEC3G et inhiber son effet. La région d’interaction entre APOBEC3G et Vif est la région qui se situe autour du résidu 128.  La présence de cette interaction permet de déduire la présence d’un paléovirus. Une mutation commune aux cercopithèques permet l’évasion à l’effet de Vif au sein de l’espèce. Ceci est lié au changement d’un seul acide aminé (D130A), et Vif a donc évolué pour essayer de lutter contre cette mutation. Cette mutation a plus de 5 millions d’année, ce qui permet de dire qu’un rétrovivirus pathogène était déjà présent chez des ancêtres de ces singes à cette époque. Il existe un « fossile » lentiviral chez un petit lémurien de Madagascar, et il y avait donc déjà un lentivirus pathogène chez les ancêtres des primates il y a plus de 5 (on pense plutôt 10) millions d’années. Ces adaptations successives ont permis ultérieurement au virus VIH d’évoluer vers ce qu’il est aujourd’hui, en passant par le SIVcpz.
Le virus CPZ est une recombinaison de virus  de petits singes (SIVrcm et SIVmus/mon/gcn). La capacité de dégrader SAMHD1 a été perdue dans SIVcpz, et la perte de Vpx a modifié le gène Vif, et a permis à Vif de s’adapter à l’APOBEC3G du chimpanzé. Le Vif du SIVcpz était ainsi déjà adapté à l’APOBEC3G de l’Homme avant même de le rencontrer !

Maud Lemoine (Imperial College, Londres, après 2 années passées en Gambie), a rappelé dans une présentation particulièrement claire et didactique, qu’il y avait 350 millions de porteurs chroniques du VHB, dont 60 millions en Afrique Subsaharienne et 93 millions en Chine (il y a 15 millions d’infections VHB chroniques en Europe, en diminution progressive). Très peu de sujets sont dépistés, moins de 5 % au Sud, et c’est une cause majeure de décès (10ème rang de mortalité, 1,2 million de mort par an, avec une « fracture » nord/sud très nette). En Afrique subsaharienne le CHC est le 1er cancer chez l’homme, le second chez la femme, avec un âge médian de survenue de 40 ans et une survie de 90 jours après le diagnostic dans le projet PROLIFICA en Gambie.
Les mécanismes de transmission sont variables d’une région à l’autre. En Asie la transmission du virus est précoce, avec plus de 60% des cas survenant à la naissance. On estime que 25% des sujets infectés à la naissance mourront de leur hépatite B à l’âge adulte en Afrique. En Afrique également, les taux de transmission maternofoetale varient de 2 à 27%. En Gambie, une étude de cohorte historique retrouvait 14% de transmission à la naissance. Dans l’étude PROLIFICA, la part attribuable à la transmission materno-fœtale chez les porteurs chroniques éligibles au traitement est de 71%. Ainsi la part des infections materno-fœtales n’est pas forcément majeure par rapport aux transmissions ultérieures, mais elle a un poids important dans la morbi-mortalité.
Le vaccin est efficace contre le virus, la cirrhose et le CHC, mais la couverture vaccinale reste proche de 80% seulement. L’OMS recommande une vaccination à la naissance, mais la plupart des pays, pour des raisons de simplicité, administrent la 1ère dose 4 à 8 semaines après la naissance (seulement 24% des enfants reçoivent théoriquement la 1ère dose à la naissance).
Le dépistage reste trop faible, beaucoup de pays ne dépistant pas pendant les grossesses alors que jusqu’à 25% des femmes enceintes peuvent être infectées chroniques dans certaines populations. Des tests rapides existent et ont été validés récemment et pourraient faciliter le dépistage. L’évaluation de la maladie hépatique est également complexe, avec des outils aujourd’hui onéreux (PBH, fibroscan, tests biochimiques).
En terme de traitement, l’entecavir et le ténofovir sont efficaces dans le contrôle de la maladie hépatique, avec un impact positif sur la fibrose, le CHC, et des possibilités de régression de cirrhose (Wu CY, gastroenterology, Apr 2014, téléchargeable ici).
Concernant l’accès au traitement dans les pays du Sud, de façon paradoxale, seule la lamivudine dont on sait qu’elle est moins efficace à moyen terme est disponible à bas coût au Sud, et finalement il vaut mieux être co-infecté VIH-VHB pour avoir accès au traitement efficace de l’hépatite B au sud, plutôt que d’être mono-infecté VHB où il n’y a aucun programme d’accès.
Par ailleurs, il y a peu de pays au Sud disposant de recommandations de traitement et de prévention.
Dans la cohorte PROLIFICA, 8 à 14% des porteurs de l’AgHBs (en fonction des pays) sont des patients qui devraient avoir accès au traitement, et ce chiffre devrait permettre de négocier avec les bailleurs pour aller vers un accès aux traitements du VHB. Maud Lemoine plaidé de façon convaincante pour que le VHB soit intégré dans les programmes VIH/Palu/Tuberculose, afin que l’on avance enfin sur ce sujet !

Serge Eholié (Abidjan, Côte d'Ivoire) s’est penché sur les causes du retard apparent de l’Afrique francophone dans la lutte contre le VIH, dans une présentation très dynamique où il a utilisé un nombre de données chiffrée tout a fait impressionnant (et un peu difficile à suivre pour celui qui prend des notes : pour ceux qui sont particulièrement intéressés sur le sujet la vision du vidéocast sera  plus informative !).
Le sujet est complexe, avec une multitude de facettes à envisager. En pratique, 13% seulement des patients VIH + vivent en zone francophone en Afrique. En terme de budget de santé, les pays anglophones consacrent plus de budget à la santé en général que les pays francophones. Le PEPFAR qui représente 66% du financement mondial donne 5% de ses financements au pays francophones, le fonds mondial investi quant à lui dans plus de pays francophone mais investit plus en volume financier dans les pays anglophones. En terme de recherche, 14,3% des publications sont francophones sur 2013/2014, mais si on rapporte à l’impact factor, la proportion de publications de la zone francophone s’en trouve revalorisée. Il ressort de cette présentation que la vision que l’on a dépend vraiment de la façon dont on « manipule » les chiffres, mais il est évident, notamment dans le domaine de la recherche et de la publication, que les décideurs des pays francophones sont en retard dans leur soutien à leurs équipes équipes locales.

Brigitte Autran s’est octroyée le double de son temps imparti pour aborder le sujet complexe des possibilités de maitrise du réservoir viral, qui actuellement est représenté par 2 groupes connus de patients  et deux cas cliniques décrits : les patients spontanément non progresseurs à long terme (Elite-controlers), les patients de la cohorte Visconti maitrisant l’infection à travers un traitement très précoce de la primo-infection, le patient transplanté avec une moelle Δ32CCR5 (patient de Berlin) et le bébé ayant une charge virale indétectable avec un réservoir très faible, malgré l’arrêt du traitement qu’il avait reçu très précocément (bébé du Mississipi). Si l’on se penche sur l’aspect cellullaire, certaines cellules entretiennent le réservoir par leur capacité de latence, et d’autres par leur capacité de réplication. Le réservoir peut être mesuré par la mesure de l’ADN total (qui est standardisé), et on peut également mesurer l’ARN viral intracellulaire. Ce réservoir ADN peut être limité par des traitements en phase chronique, mais encore plus lorsque les patients sont traités en phase de primo-infection. Ce réservoir est important en terme de « copies » d’ADN et en terme de nombre de cellules infectées : on estime que le nombre de cellules infectées est de 5 milliards en primo-infection, mais qu’il peut diminuer de façon importante :  il n’est plus que de 10 millions chez les patients « Visconti ».  Mais un très grand nombre de ces virus ne sont pas inductibles (jusqu’à 99% selon Robert Siliciano), et seulement 12% des virus que l’on détecte dans les réservoirs auraient un génome intact.
L’infection diffuse dans les cellules à une vitesse extraordinairement rapide au moment de la primo-infection, avec dans les réservoirs, déjà 1/100 à 1/10 de l’ensemble des cellules déjà infectées au stade Fiebig III (4 semaines environ après la contamination). Des mécanismes de latence post-intégrative vont bloquer la transcription du VIH afin de permettre la latence.
Comment expliquer les mécanismes de contrôle ? Les elite-controlers ont un « fonds génétique » HLA B57 ou B58 qui leur permet un meilleur contrôle de la réplication virale. Les cellules centrales mémoires sont moins infectées chez ces patients, et il est possible que le contrôle de l’infection de ces cellules soit la clé du contrôle à long terme. Par contre les patients de la cohorte Visconti n’ont pas les mêmes mécanismes de contrôle, avec notamment pas le patrimoine génétique protecteurs. Le taux d’infection des cellules naïves est également très faible, ce qui les rapproche des sujets Elite-controllers.
Pour l’instant, les essais thérapeutiques essayant de réduire la taille du réservoir sur les bases immunologiques précitées (Eramune, utilisation du SAHA ou du disulfiram etc…) n’ont montré aucune efficacité.
Il est probable que la clé de la rémission aujourd’hui soit dans le traitement précoce, ce qui n’exclue pas que l’on y arrive également chez les patients infectés chroniques, mais le chemin sera plus long…

Session « vivre avec le VIH »

Fabienne Marcellin (Marseille, France) s’est intéressé aux déterminants de la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH dans les enquêtes VESPA et VESPA-2, et de décrire l’évolution entre ces deux enquêtes qui datent de 2003 et 2011.
Chacune de ces enquêtes représentait 3000 patients diagnostiqués et présents sur le territoire français depuis plus de six mois. Les enquêtés remplissaient un questionnaire complet et la qualité de vie physique et mentale était recueilli grâce à la grille SF-12. Les données ont été ajustées sur l’âge du fait du vieillissement de la population entre les deux enquêtes.
Les taux d’emploi, les difficultés financières et le confort de logement n’ont pas changé entre les deux enquêtes, mais la population a changé : plus âgés, beaucoup moins d’usagers de drogues ou ex-usagers, beaucoup plus de migrants (7% à 18%).
Le délai de diagnostic antérieur à l’inclusion dans l’enquête passe de 9 à 13 ans, une amélioration très nette du statut immuno-virologique est constatée, plus de couverture antivirale, moins de co-infections VHC, très forte diminution de la perception de rejet par les soignants qui passe de 26,7 à 8,9%.
Pour le score de qualité de vie physique, il y a une diminution faible mais significative (2%), même quand on le corrige avec l'âge, et à l’inverse pour la qualité de vie mentale (+2%). Ces données se retrouvent individuellement dans tous les sous-groupes de contaminations. En analyse multivariée, les difficultés financières et la stigmatisation par les soignants sont corrélées à une moindre qualité de vie, ce qui est identique en 2003 et 2011.
Chez les migrants, on a la plus forte diminution de qualité de vie physique et la plus forte augmentation de qualité de vie mentale entre les deux enquêtes ; la baisse de la qualité de vie physique pourrait être en partie expliquée par le fait que ces patients sont globalement à un stade de maladie plus avancée que les populations non migrantes, et plus marqué au cours des dernières années.
Cette étude est donc un bon reflet de l’évolution de la population VIH suivie dans les hôpitaux de France avec des données de qualité de vie assez stable malgré de profondes modifications de la composition de la population (cette présentation a fait ce mois-ci l’objet d’une publication dans AIDS-Care).

M. Loukid (Maroc) s’est félicité du fait que la recherche qu’il présente soit issue de la recherche communautaire du consortium « Partages » au Maroc, Mali, RDC, Equateur et Roumanie , où les acteurs communautaires sont impliqués de bout en bout.
Au Maroc, 29 000 personnes seraient positives, avec une prévelance de 0,11%, et une épidémie concentrée dans les groupes à risque, notamment minorités sexuelles qui sont particulièrement marginalisées dans la population, avec un poids très important de la sérophobie. La stigmatisation a des conséquences importantes sur l’estime de soi, qui va impacter sur sa capacité à se prendre en charge raison pour laquelle il s’est intéressé à ce sujet.
L’enquête s’est déroulée en 2011, auprès de 300 PVVIH ou l’ALCS du Maroc est bien installée. Le questionnaire contenait 125 item. L’échelle d’estime de soi utilisée est l’échelle de Rosenberg. Deux autres échelles ont été utilisées en parallèle (efficacité perçue du traitement, gravité perçue de l’infection).
Il y avait à peu près autant d’hommes que de femmes, l’âge moyen est de 36%, 30% des répondants n’ont pas eu d’éducation scolaire.
Les situations ayant un impact négatif sur l’estime de soi sont:  les croyances et représentations négatives sur le VIH, le sentiment d’avoir fait une erreur de partager son statut avec d’autres personnes, l’appartenance à une minorité sexuelle et le sentiment de solitude. Par contre, ont un impact positif la satisfaction de la vie sexuelle et la perception d’un effet bénéfique du traitement.

Murielle Mary-Krause (Paris, france) nous présente les données de la cohorte FHDH autour de la qualité de vie. La base enrôle des patients VIH+ depuis 1989 dans les hôpitaux français participants. La couverture estimée de la base est de 56% des patients suivis en France pour cette pathologie et représente 53% des patients en ALD pour le VIH en 2009. Actuellement, 128 117 patients sont inclus dans la base (70 hôpitaux).
Les plus de 50 ans augmentent de 10% en 93 à 35% en 2012. Dans les années récentes, on constate que les patients à plus de 500 CD4 ont été traités en anticipant sur les recommandations nationales. L’étude de l’échec virologique à 6 mois au cours du temps montre que la proportion de patient présentant au moins un échec après 6 mois de traitement passe de 60% (en 1997) à moins de 10% (En 2011, 87% de réduction de risque).
En regardant les patients naïfs mis sous traitement après 2000, la FHDH s’est intéressée à la non-réponse immunologique afin de savoir quel serait le pool de patient pouvant bénéficier d’une étude sur l’effet immuno-modulateur de l’IL-7. 15 000 personnes ont été inclues dans l’étude (39%<200 CD4). 99% des personnes ayant moins de 200 CD4 à la mise sous traitement ont plus de 200 à 7 ans. Il y a une restauration immunitaire dans tous les groupes, il suffit donc d’attendre patiemment, amis on ne connait pas exactement le « coût immunologique à long terme de cette attente…
Une sous-étude s’est donc intéressée à la question des cancers chez les patients ayant plus de 500 CD4, en comparant aux registres de cancers de la population générale. Pour les « cancers SIDA », le très faible nombre de cancers du col ne permet pas de calcul, l’incidence du LMNH est la même chez les patients VIH+ ayant des CD4 > 500 qu’en population générale, mais pour le sarcome de Kaposi le risque reste 35x plus élevé. Pour les cancers « Non SIDA » : pour le cancer du poumon, l’incidence est la même (l’influence du tabac n’a pu être prise en compte, car pas assez bien renseignée dans la base FHDH), mais le lymphome de Hodgkin reste 9 fois plus fréquent, et le cancer du foie deux fois plus fréquent dans la population VIH que dans la population gé. Pour le cancer du canal anal, le faible nombre de cas ne permet pas, comme les cancers du col, de faire de calcul.

Session « Recommandations de traitment dans le monde francophone au Nord »

Philippe Morlat a rappelé la genèse des recommandations françaises sur la partie des antirétroviraux, et est revenu sur les raisons pour lesquelles les experts français se sont particulièrement intéressés à la question des coûts, afin de limiter le risque de limitation a posteriori par l’état, sur des directives qui seraient strictement économiques, comme cela a pu être le cas en Espagne ou en Angleterre. Il a souligné les petites différences que l’on pouvait repérer avec d’autres recommandations et qui s’expliquent notamment par le fait que les experts français ont pris en compte uniquement les combinaisons qui avaient fait l’objet d’essais cliniques. Il justifie qu’il y ait des recommandations françaises en plus des recommandations européennes par une meilleure appropriation de celles-ci par les prescripteurs, puisqu’elles sont plus proches de leur environnement de prescription habituel. L’absence des anti-intégrases en première intention s’explique en partie par le fait que les études disponibles étaient encore limitées au moment de l’écriture des recommandations, l’absence d’anti-intégrase en monoprise journalière et le coût, qui pour les experts français n’ont pas contre-balancé la bonne tolérance de la molécule.

Stéphane de Witt (Bruxelles, Belgique) nous a décortiqué les recommandations de l’EACS et notamment les choses nouvelles : bien que le seuil recommandé de mise sous traitement soit resté à 350/mm3, la prise en compte du risque de transmission, ou les co-infections par les virus des hépatites sont des éléments nouveaux. Dans les recommandations de l’EACS, le raltegravir est en première ligne au même titre que l’efavirenz, l’étravirine, le darunavir ou l’atazanavir.
Dans les recommandations EACS, l’AZT est abandonné dans le cadre de la grossesse. Les recommandations se sont simplifiées en cas de co-infection VIH-Tuberculose, avec des recommandations claires en fonction de la barre de CD4 à 100/mm3.

Jean Guy Barril (Québec, Canada) a présenté le tout nouveau guide de thérapie antirétrovirale du Québec, et nous a démontré que l’on pouvait faire une présentation sans utiliser aucun acronyme anglais : transfert plutôt que « Switch », potentialisé plutôt que boosté…, il a spécifié que le niveau médico-économique n’est pas pris en compte, car un second comité, au Québec, est chargé de cette analyse, une fois les recommandations écrites. Les québécois ont introduit la notion d’interactions médicamenteuses dans les choix thérapeutiques, et par contre ne tiennent pas compte du fait qu’un traitement existe sous forme de mono-comprimé, ou le nombre de prise. Les canadiens ne recommandent pas de combinaisons globales, mais la combinaison des INTI de base d’un côté et les autres molécules de l’autre. Dans les molécules associées, arrivent en premier (grade AI des recommandations) le dolutegravir et le raltegravir, et les autres arrivent en BI, ce qui est très différent des recommandations françaises, en sachant qu’il y a environ un an entre la conception des deux textes.

Alexandra Calmy a présenté l’absence de recommandations suisses, puisque les dernières recommandations remontent à 2001 et tiennent sur une page (18 grammes, pour 1200 g pour les recommandations françaises…).
Cette absence de recommandations est probablement liée à la fragmentation du système de santé Suisse d’une part, et par le pragmatisme des Suisses qui considèrent que les recommandations européennes et américaines suffisent. Les recommandations françaises, non disponibles en anglais, ne sont pas utilisées.
Mais le fait de ne pas avoir de recommandations nationales rend le système complexe pour les cliniciens. Par exemple aujourd’hui, la prescription de la rilpivirine nécessite une négociation au cas par cas avec les services d’assurance maladie, la rilpivirine n’étant pas prise en charge dans les formules de base actuelles.

Nathan Klumeck (Bruxelles, Belgique) qui modérait la session, a rappelé que l’un des intérêts des recommandations était de disposer d’un document de poids dans les négociations avec les financeurs, et que par ailleurs le choix européen de recommandations « légères » et surtout online permet des actualisations régulières et fréquentes, ce qui n’est pas le cas des recommandations françaises qui on pris au fil du temps une option beaucoup plus littéraire (les recommandations européennes 2013 sont disponibles ICI, les recommandations françaises 2013 ICI, les recommandation québecoises 2014 bientôt disponibles ICI, celles qui sont en igne actuellement sont datées de 2010).

Session « seconde ligne »

Le problème des « échecs à charge virale basse » laisse souvent les cliniciens devant des difficultés décisionnelles. Jade Ghosn a fait le tour des éléments scientifiques dont nous disposons pour nous aider à prendre les décisions, et s’est penché sur les études en préparation. Au cours des traitements de 1ère ligne, on répère un faible pourcentage de patients ayant une réplication virale faible persistante. Ce peut être un défaut de puissance, des concentrations sanguines suboptimales, une réplication virale autonome dans des compartiments profond. Le risque d’échappement virologique complet est plus important en cas de CV faible persistante, et il peut y avoir une accumulation de résistance, y compris pour les antiprotéases boostées. La progression de la restauration immunitaire pourrait être altérée, et l’effet pro-inflammatoire est probablement important également.
Que faire en cas de charge virale faible persistante ? Dans les recommandations françaises de 2013, il est recommandé de faire un génotype de résistance mais l’amplification va être en échec une fois sur 2. Au-dessus de 200 cop/mL, il est recommandé d’intervenir rapidement, et entre 50 et 200 de surveiller de façon plus active.
L’essai L-Vir ANRS 161 devrait permettre de mieux répondre aux questions du « quoi faire ». cet essai se propose de tester trois stratégies d’intervention chez des patients sous antiprotéase et ayant 3  charges virales successives entre 50 et 500 cop/ml : on comparera chez des patients à CV faible sous IP, un renforcement isolé de l’observance, le renforcement de l’observance associé à un changement d’IP vers le darunavir en deux prises journalières ou un renforcement de l’observance associé à un renforcement antiviral par raltégravir. Le critère de jugement sera la CV<50 cop/mL à S8 et S12. L’essai devrait débuter avant l’été 2014 et recruter un peu plus de cent patients.

Eric Delaporte a aborder le difficile sujet de la gestion des échecs de traitement de 1ère ligne au Sud. Historiquement, les études montraient qu’un simple suivi clinique permettait de sauver 80% des patients sous ARV (par rapport à ceux qui ne recevaient pas de traitement), mais des études plus récentes (DART, CLADE…) ont montré que les outils biologiques pouvaient avoir leur utilité, avec une supériorité de la charge virale (CV) sur les CD4 dans la gestion des échecs (meilleure sensibilité et spécificité) sauf dans l’essai THAI où l’observance était tellement bonne que les outils de suivi ne permettaient pas d’être discriminant. La CV doit être faite suffisamment précocement, et la présence d’une CV détectable doit d’abord être accompagnée d’un renforcement de  l’observance qui permet d’obtenir une re-suppression virale dans un nombre non négligeable de cas. Quand ceci ne suffit pas, les modifications de traitements s’impose. La stratégie de l’OMS actuellement est de proposer une trithérapie Lopinavir/TDF/3TC ou FTC, mais la plupart de ces patients sont porteurs de virus résistants à 3TC/FTC.
Plusieurs études prospectives ont montré que les différentes stratégies de traitement de seconde ligne proposées retrouvaient des taux de succès de 80% environ (Monothérapie Afrique-Asie, Earnest, 2Lady, 2nd Line), en dehors d’un essai en monothérapie d’IP. Pour des charges virales basses, la monothérapie fonctionnelle par IP (IP accompagné d'une molécule contre laquelle le virus a developpé un certain nombre de résistances) ou la vraie monothérapie peut être suffisante, mais pour les CV élevées les stratégies de renforcement plus importantes (avec raltégravir par exemple) sont plus efficaces.
On se retrouve donc face à une question complexe : alors que les non-nucléosidiques sont aujourd’hui largement accessibles et disponibles à prix réduit au Sud, ne devrait-on pas proposer des molécules avec des barrières génétiques plus élevées en 1ère ligne, comme une antiprotéase ou le dolutegravir ? Ceci est d’autant plus vra que l’on sait  que l’on aura pas un suivi biologique efficace partout, avant longtemps, dans les pays du Sud.
L’étude assez « osée » que l équipe de Nathan Klumeck a réalisée en RDC montre qu’une 1ère ligne d’IP induit deux fois moins de résistance à S144 qu’une 1ère ligne de NNRTI (9 vs 18%), et surtout les patients en échec dans le groupe IP n’ont pas d’émergence de virus résistant, contrairement à ceux qui sont en 1ère ligne de NNRTI.
Les recommandations actuelles de l’OMS pour la seconde ligne reste valables pour les patients dont la CV est relativement faible (en tous cas < 100 000 copies), mais elles sont probablement insuffisantes pour les patients en échec avec des charges virales élevées, ce qui est assez souvent le cas chez des patients dont l’échec virologique n’est identifié qu’au stade de l’échec clinique…


Lundi 28 avril

Dépistage

Dans une présentation soulignant plus les aspects sociaux que techniques, CM Makhlouf-Obermeyer (université américaine du Liban) a fait le tour des obstacles et des opportunités d'avancées dans le domaine du dépistage du VIH, en commençant par rappeler que 118 millions de personnes se sont dépistées en 2013, soit une augmentation de 12% par rapport à l’année précédente, (données OMS). Pour certains pays, le progrès du dépistage est très rapide (Rwanda…) et beaucoup plus lent pour d’autres (son voisin la RDC…). Les pays progressant le plus rapidement sont ceux, en général, qui ont mis en place des politiques plus offensives et plus individualisées de dépistage.
Les obstacles au recours au dépistage sont plus sociaux que techniques : incompréhension du risque, crainte de la maladie ; crainte de la révélation non voulue de la maladie (mort-sociale), stigmatisation et discrimination. Ainsi, les individus les plus à risques, qui sont le plus souvent ceux qui on accès à une information de moins bonne qualité dans les pays en développement (PED),  ne se dépistent pas plus que les autres. (Mitchell et al. 2010 - BMC International Health and Human rights).
Il y a donc une éthique du dépistage à respecter si l'on veut améliorer l'accès tout en respectant des conditions acceptables de dépistage : principe d’autonomie (consentement informé), principe de bienfaisance (avoir une conséquence positive du dépistage), principe de non-malfaisance (confidentialité, ne pas avoir de conséquence de discrimination issue de l connaissance de sa séropositivité), principe de justice (équité d’accès au service).
Avant l'arrivée des traitements actifs dans les PED,  le droit de ne pas savoir était un peu la règle, le droit de savoir est venu avec les aspects positifs potentiels du dépistage. Après le dépistage volontaire, le dépistage à l’initiative les soignants (qui se doit de respecter les "3C" : Confidentialité/Consentement /Conseil) a été le pilier central de la politique de dépistage de la plupart des pays, maintenant secondé par le dépistage communautaire, auquel on ajoute deux critères de qualité supplémentaires ("5C") : avoir des résultats biologiquement Corrects et Connexion au soins).
Les politiques de dépistage à l’initiative des soignants ont été adoptées par 95% des pays, et cela reste l’essentiel des dépistages réalisés dans le monde aujourd’hui. L'accès au dépistage est alors lié aux niveaux socio-économiques plus élevés, mais cette différence est moindre dans le dépistage à l’initiative des patients que dans le dépistage volontaire. Le dépistage à l’initiative des soigants est donc socialement plus accessible. Néanmoins le lien au soin n’est pas toujours évident, et dans certaines études le lien entre dépistage et soin ne dépasse pas 37% (Afrique du Sud).
Pour la PTME, la situation est complexe, avec notamment la perception par les femmes que le dépistage est oblgatoire, même si elles en comprennent l’intérêt bénéfique pour elle-meme et les enfants. L’accompagnement à la révélation du statut est certainement actuellement insuffisant. L’option B+ (traitement définitif après un premier dépistage au cours d’une grossesse) devrait permettre de simplifier la prise en charge en évitant les problèmes techniques (pas de nécessité de CD4), mais s’accompagne de problèmes techniques et structurels de passage à l'échelle.
Certains pays ont essayé de mettre en place des conseils de couples, mais cela ne représente jamais plus de 20% des dépistages, et il y reste beaucoup de travail à faire pour arriver à une équivalence de dépistage entre femmes et hommes.
Le dépistage communautaire, hors structures de soins, (pour une bonne méta-analyse, cliquer ici) peut bien fonctionner, avec une moins bonne "rentabilité" en terme de nombre de test+/tests totaux, mais est souvent parfaitement faisables et peu couteux, et les études montrent que la liaison au soin est bonne.

Enfin, le dépistage des "populations clés" (travailleurs du sexe, hommes ayant des relations sexuelles avec d'autres hommes) nécessite des approches innovantes, notamment dans les pays où il y une criminalisation du risque. Les approches d’auto-tests pourraient être une de ces solutions intéressantes dans ce domaine. Avec l’autotest, la délégation des taches va jusqu’à l’individu lui-même…

Stratégies antirétrovirales

C. Katlama (Paris, France), dans une présentation qui partait un peu dans tous les sens, a rappelé le caractère délétère du VIH sur l’immunité dès les premiers cycles de réplication du virus, et l’importance des réservoirs viraux, qui se constituent lors des toutes premières semaines de l’infection ; dans l’essai Optiprim, le traitement en primo-infection permet de diminuer le réservoir de façon importante, mais augmenter le nombre de molécules administrées ne permet pas d’améliorer la diminution du réservoir. Enfin, plusieurs études montrent qu’un certains nombre de morbidités sont liées au nadir de CD4 et au rapport CD4/CD8, qui plaident pour un traitement individuel plus précoce. Et on sait, en plus qu' à travers les études PARTNER et HPTN052 la diminution du risque de transmission sous traitement est majeure, ce qui vient renforcer l'intérêt du yraitement précoce
Que peut-on faire de plus aujourd’hui, alors que l'on dispose déjà d'armes très puissantes ?  La plupart des essais récents montrent de très hauts niveaux de contrôle des charges virales, et les données dont on dispose par exemple dans la base FHDH montrent un très bon contrôle au long cours des charges virale des patients sous traitement. Peut-on envisager d’alléger les traitements ? Une étude Espagnole a montré que l’association LPV/r-3TC faisait aussi bien que la trithérapie en maintenance, et dans l’essai NEAT01 qui débutait d’emblée en tri vs bithérapie, les résultats globaux sont identiques au prix néanmoins d'une moins bonne efficaicté antivirale dans les sous groupes de CD4 plus bas, où la trithérapie darunavir/r tenofovor/emtricitabine fait mieux que la bithérapie darunavir/r-raltegravir. Certaines études montrent que la réduction de dose peut être faisable (par exemple 400 vs 600 mg d’efavirenz, en attendant une étude de réuction de dose avec le darunavir). Dans les études de mono ou bithérapie, l’ADN proviral est souvent un facteur prédictif de l’échec et ce pourrait être un marqueur pour sélectionner les patients qui sont le plus susceptibles de bénéficier de ces stratégies de monothérapie ou de réduction de dose.
Les stratégies du futurs dans le domaine de « l’entretien de la charge virale indétectable » consisteraient donc à diminuer le nombre de molécules, ou les doses, ou les jours de prise, afin à long terme d’obtenir les mêmes résultats sur la charge virale avec une moindre pression sur l’organisme.
Concernant les nouvelles molécules, le dolutegravir dont le rapport barrière génétique/tolérance /efficacité/simplicité paraît excellent est potetiellement une solution d’avenir, de même que les "futures nouvelles formes" de ténofovir. Les formes à libération prolongée (rilpivirine, GSK744-LA) sont actuellement dans le pipeline et permettront peut être un jour d'envisager des traitement d'entretien en trois injections annuelles.
Enfin, dans une sorte de speed-dating du concept de CURE, C. Katlama a tenté un survol des principes de cette approche, en 2 minutes, ce qui n’a pas arrangé intelligibilité du propos… on renvoie donc à d’autres présentations sur le sujet !

Hépatite C

Georges Philipe Pageaux (Montpellier, France) a présenté une revue générale de la prise en charge de l’hépatite C. On sait aujourd’hui que les patients guéris de leur infection VHC ont une évolution (Van der Meer, JAMA 2012) beaucoup plus favorable que ceux qui ne sont pas guéris, mais qu’il existe comme dans le VIH des comorbidités que l’on ne guéri pas toujours simultanément et qu’il nous faut prendre en compte (alccol, diabète, syndrome métabolique). On dispose de données épidémiologiques variables à travers le monde, mais la répartition des génotypes chez les 170 millions d’infectés  montre une grande hétérogénéité :  génotype 6 majoritaire au Viet Nam, génotype 4 en Egypte, génotype 5 en Afrique du Sud, et enfin génotype 1 en France).
Qui traiter ? Aujourd’hui les hépatologues s’entendent pour traiter les patients dont les stades de fibrose sont les plus élevés (au-delà de F2) et d’attendre pour les autres, et peu sur les aspects de charge virale, ce qui les met un peu en contradictions avec les propos des infectiologuqes
Si l'on se réfère aux données "historiques" (mais qui ne sont pas si vieilles...) les résultats de l’association PEGIFN/ribavirine montraient des taux de guérison allant de 40 à 70 % en fonction du génotype; l’adjonction d’une antiprotéase (noceprevir, telaprevir) permet d’augmenter l’efficacité, mais de façon modérée chez les non-répondeurs et au prix d’effets secondaires franchement majorés, par rapport à la bithérapie IFN/RBV déjà à la base très mal tolérée.
Les nouvelles molécules qui arrivent à très court terme (Sofosbuvir, Daclatasvir, Simeprevir) permettent d’obtenir des taux de guérison très élevés (90 à 100%) quand on les combine entre elles. Des molécules comme le ledipasvir, encore plus récente et d’autres molécules en développement permettent d’espérer des taux de guérison de 100% y compris chez des patients au stade de cirrhose.
Pour les co-infectés, les résultats sont maintenant équivalents que pour les mono-infectés, et on ne fait donc plus de distinction dans la prise en charge, en dehors de la nécessité d’être attentif à la question des interactions médicamenteuses.
Enfin, Georges Philippe Pageault a abordé la douloureuse question des coûts et de l’accès au traitement, et de la nécessité de tirer les leçons  de l’histoire du VIH et du retard pris dans l’accessibilité des traitements antirétroviraux dans les pays du sud.

Session épidémiologie

France Lert (PAris, France) dont on ne voyait pas la tête derrière le pupitre, les organisateurs de conférence devraient enfin réaliser que tout le monde ne mesure pas 1m 80...) présente les résultats VESPA-2 et KABP dans les départements d’Outre Mer, qui ont des contextes géographiques particuliers avec des immigrations parfois fortes, des revenus bas avec très fortes inégalités sociales, une faible intégration géographique dans leur zone et une forte dépendance à la métropole. Les réusultats des PVVIH et de la population générale ont été comparés. La mise en perspective des deux études KABP et VESPA-2 avait été anticipée, avec des questions communes dans les deux enquêtes. Il en ressort que nous avons de gros efforts à faire en terme d'égalité d'accès au soin sur le territoire français, et que c'est encore plus vrai pour les personnes séropositives ! Les personnes VIH+ vivent plus souvent seules. Comparativement à la pouplation générale, l'enquête montre qu'il y a plus d’hommes parmi les séropositifs en Martinique et à la Réunion, surtout beaucoup plus d’étrangers (77% des VIH+ en Guyane !, 37% en Guadeloupe), et des niveau d’étude assez bas.
Les personnes VIH ont moins accès à la carte de séjour, la proportion d’accès à l’emploi est également inférieure à celui de la population générale. Les difficultés financières majeures perçues sont plus importantes chez les personnes VIH+. La porportion de personnes ayant la CMU est très importante en Guyane, moindre en Martinique et Guadeloupe et encore moindre en réunion. Apr contre, la proportion de personnes déclarant renoncer aux soins pour des raisons financières n’est pas statistiquement différent entre VIH et non VIH.
Dans les DOM, le VIH touche au départ des populations ayant un niveau d’étude plus bas, et les étrangers des Antilles viennent principalement d’une région particulièrement défavorisée d’Haïti. L’acceptabilité et la visibilité des populations VIH est mauvaise, la précarité généralisée des populations entraine une forte dépendance des malades vis-à-vis d’autru, ce qui explique probablement la diffculté majorée des personnes infectées par le VIH. Enfin des pratiques d’application particulièrement répressives de la législation sur les étrangers en Guyane, dénoncée par le CNS, sont à l’origine d’une précarisation également majorée de ces populations !

Les migrants sont-ils traités plus tard que les non-migrants en France : c’est a cette question qu’a essayé de répondre l’équipe de Dominique Costagliola dans la base FHDH, et les données ont été présentées par Laure-Amélie de Monteynard.
Sur un échantillon de 13 300 personne découpé entre France, Afrique Sub Saharienne et Antilles non françaises, autres pays. Ont été comparé les délais d’initiation du traitement en fonction des populations.
Il y 2873 personnes originaires d’Afrique Sub-Saharienne, 9605 de France, et 860 « autres ». Les HSH sont essentiellement d’origine française.
Dans la strate 200-349 CD4, l’initiation des traitements est un peu plus tardive pour les personnes originaires d'afrique Subsaharienne.
Si on s’intéresse aux groupes de transmission, en prenant comme point de référence les HSH en France qui est habituellement le groupe le plus précocément pris en charge, on retrouve un taux de mise sous traitement 15% et 20% plus bas dans les strates 350/500 et > 500 pour les hommes subsaharien, et 37% plus haut chez les femmes d’autres pays (probablement lié à un biais concernant les grossesses).
Il n'y a pas beaucoup d'explications à ces différences observées, la part du délai pour obtenir l’AME pourrait intervenir mais sans que l'on puisse l'affirmer.

Dans la plupart des pays les calculs d’incidence sont basés sur un logiciel de l’OMS EPP/Spectrum , qui permet de calculer des incidences générales à partir de données rapportés par les sites à l’intérieur d’un pays donné. L’équipe de J. Ndawinz a essayé de développer un nouveau modèle basé sur le rétrocalcul, et de l’appliquer à la population Camerounaise. Les sources de données étaient celles du CNLS des patients mis sous traitement ARV et les données de prévalence sur 56 sites. L’estimation du délai entre infection et mise sous traitement calculé est de 10 ans (en se basant sur des données de Côte d’Ivoire estimant le déclin des CD4 à 48/an). A partir de ces données, l’incidence est stable depuis le début des années 2000, que les femmes sont beaucoup plus concernées (un peu moins de deux fois plus que les hommes) en 2007 l’incidence serait de 57 000 nouveaux cas au Cameroun. Ce modème montre une incidence annuelle supérieure de 10 000 à 15 000 cas par rapport au modèle OMS.

Une autre communication sur le sujet a été réalisée par David Maman (Apicentre, France) sous forme de minilecture, où il a rappele les différentes façons de mesurer une incidence : la cohorte prospective, qui est la méthode directe mais qui n’est pas dénuée d’inconvénients, notamment sa faible capacité à identifier les « migrants » ; les méthodes indirectes, comme celle présentée juste avant, et enfin les tests d’infection récente, dont le principe est de différencier infection ancienne et récente. Dans le mode de calcul, entre en compte le nombre de séronégatif. Ces méthodes s‘améliorent constamment et multiplier les méthodes permet d’affiner les résultats.

Deux présentations sont venues nous éclairer sur les transmission de virus des primates non-humains aux primates humains, l'une s'intéressant au territoire jusquà aujourd'hui peu exploré de la République Démocratique du Congo, l'autre au Cameroun, toutes deux dans le cadre des travaux de l'équipe de Martine Peeters à l'IRD de Montpellier.
Jusqu'à aujourd'hui, on a mis en évidence 9 transmissions simiennes différentes pour le VIH-2 et 4 pour le VIH-1. Pour le VIH-2, seul les groupes A et B se sont réellement développés, et pour le VIH-1, essentiellement le groupe M. D’autres rétrovirus simiens sont également transmis, et de nouveau VIH émergent également.
Steve Ahuka-Mundeke (Kinshasa, RDC) rapelle que sur 70 espèces de songes en RDC, 30 seulement ont été explorées ; la RDC qui est probablement l’épicentre de la pandémie, est particulièrement mal explorée. Les échantillons sont collectés dans des zones de RDC où la viande de brousse est régulièrement utilisée.  Des enquêtes en populations générales sont réalisées, ainsi que des collectes de cas spécifiques chez des chasseurs ou des personnes bléssées par des singes. Après de multiples périgrinations dans le fin fond du pays,17% des 494 échantillons prélevés chez les singes sont positifs pour SIV, et ce sont les espèces les plus chassées qui sont les plus infectées. De la même façon on retrouve une forte présence de STLV et de SVF (formivirus). En population humaine de chasseurs, deux personnes avaient des Ac anti SIV, et 5 avaient une sérologie HTLV-B positive. La prévalence du VIH dans cette population est faible (7/3544), 56 avaient une sérologie SIV+ et 16 une sérologie SFV dont 3 positives en PCR. Ces régions sont très enclavées (ce qui expliquerait la faible prévalence du VIH) et le risque de dissémination est probablement faible, mais on manque de données sur des zones où les mouvements de populations sont beaucoup plus importantes (zones de réfugiés, bassins miniers…).

Avelin Aghokeng (Yaoudé, Cameroun), montre qu'au Cameroun, une zone du Sud voit actuellement une forte augmentation de la prévalence du VIH, dans une zone forestière où la population est en contact avec les singes mais où les mouvements de populations sont importants, contrairememtn à ce qui vient de nous être présenté pour la RDC. La prévalence du VIH dans ces régions est assez importante (x 2 par rapport au 4,3% national) allant de 5,4 à 9%, jusqu’à 20% chez les femmes de 25-40 ans ; 26 villages ont été enquêtés sur une période de 3 ans,  en population générales avec plus de 3000 échantillons. Il y a un phénomène de clusterisation : 10 femmes ont un virus appartenant à un même cluster, avec la caractéristiques qu’elles sont toutes les 10 sur la « route de camionneurs… ». Concernant le SIV, l’HTLV et les SFV, il existe un nombre non négligeable de sérologies positives.
Il y a donc clairement un risque d’émergence de nouvelles zoonoses dans cette région, et des recombinaisons virales pourraient être facilitées par la prévalence du VIH et de déficit immunitaire. le phénomène de clusterisation le ong du réseau routier est un autre sujet d'inquiétude sur la diffusion possible de ces potentiels nouveaux clones émergents... on en avait pas assez avec la ré-emrgence d'Ebola ces dernières semaines !

Le Dr Badara Samb de l’ONUSIDA a présenté le centre d’information sur le VIH de l’ONUSIDA (http://www.unaids.org/fr/dataanalysis/datatools/aidsinfo/), s’intéressant spécifiquement à l’évolution de l’épidémiologie du VIH et de la couverture thérapeutique, sous la forme de compteurs (comme celui de la dette américaine à Time Square !). Site vraiment intéressant peur ceux qui souhaitent avoir des informations actualisées et pertinentes sur l'épidémiologie mais également sur les investissements réalisés ou les taux de couverture antivirale atteints par rapport aux objectifs fixés par l'OMS pour une zone géographique ou un pays donné.

Session PTME

Abdoulaye Kaba (Onusida, Conakry, Guinée) a essayé de nous montrer comment la Guinée peut essayer d’aller vers une ETME en 2015. Actuellement en Guinée, la prévalence en population générale est de 1.7%, et 2.5% chez les femmes enceintes ; 88% des femmes bénéficient au moins d’une Consultation Pré-Natale (CPN), mais seulement 11% de celles-ci sont testées pour le VIH, avec une prévalence de 3.7% dans ce contexte. Il y a une faible intégration des services de santé de la reproduction et les services du VIH. Sur 677 structures  publiques susceptibles de faire des CPN, 89 seulement offrent les services PTME en 2012. Si l’on ajoute public et privé, la PTME est présente dans seulement un peu plus d’un service sur 10… et la majorité des services sont proposés en situation urbaine, il n’y a quasiment rien en secteur rural. L’Objectif de l’état en 2008 était d’avoir 240 sites PTME fonctionnels en 2012, et n’en a finalement qu’un peu plus de 80 en 2014. Actuellement, l’objectif 2015 est de 926 sites PTME, mais en 2014, il y en a toujours moins de 300. Actuellement les taux de transmission de 20%, très loin du 2,2% visé en 2015 dans le cadre du plan ETME… il y a encore du boulot !

Sokhna Boye (Dakar, Sénégal) présente les données du programme sénégalais de PTME qui a été adopté en 2010, en se ciblant spécifiquement sur les femmes ayant été dépistées tardivement et sur les conséquences en terme d’allaitement, mais cette dernière partie, qui était le titre de la présentation, n’a pas vraiment été abordée... Actuellement seulement la moitié des femmes ont leur 4 CPN normalement prévues (il n’y en a plus plus souvent que deux). Un certain nombre de femmes sont donc dépistées tardivement. Dans une étude sociologique, 35 femmes ont été interrogées, dont 19 ont été diagnostiquées pendant les grossesses ; 12 femmes sur 19 avaient découvert leur statut tardivement (après 4 mois). Ces femmes sont en moyenne âgées de 32 ans une seule était à sa 1ère grossesse. Les causes de retard à la 1ère CPN sont souvent inconnus (5 fois sur 9), mais peuvent être basé sur des raisons économiques (échographie non remboursée par exemple). Certains tests ne sont pas pratiqués en consultations pour différentes raisons : personnel omettant le test ou démotivé, rupture de stock de réactif de tests… Le counseling sur l’allaitement est souvent limité, l’accouchement n’est pas toujours accompagné par le traitement de la mère et/ou de l’enfant. Surtout, ceci ne semble pas être aidé par le fait que les médiatrices de santé ne sont pas rassurées quand à l’efficacité de l’allaitement protégé, craignant notamment les ruptures de stocks, et se mobilisent ainsi pour essayer de trouver de l’allaitement artificiel.

Amandine Curniel s’est intéressée à la question de la morbi-mortalité dans l’essai Kesho-Bora. Cet essai international comparait plusieurs type d’intervention en matière de PTME, et ses résultats avaient amené l’OMS à revoir ses recommandations en terme d’allaitement, avec notamment la poursuite de l’allaitement maternel jusqu’à 12 mois et poursuite du traitement ARV pendant toute la période d’allaitement.
Dans l’essai il y avait trois possibilité d’alimentation : artificielle, allaitement < 3 mois et allaitement > 3 mois.
Dans cette nouvelle sous-étude, qui s’est intéressé aux enfant non infectés vivant à 2 semaines, 753 enfants ont été inclus dans l’analyse, il n’y a pas de d'influence des modalités d'limentation quand on utilise la prophylaxie standard. Par contre, dans le bras triple ARV, il y a plus d’infection/mortalité dans le groupe allaitement courte durée.
La limite de l’étude est de ne s’être intéressé qu’à des durées d’allaitement de six mois alors qu’aujourd’hui les recommandations vont jusqu’à 12 mois. A noter qu’un certains nombre d’infections surviennent chez des femmes qui ont normalement arrêté leur allaitement (9 sur une trentaine), et sont donc la conséquence d’allaitement « cachés » et il est important de les prendre en compte, car ces mères vont prétendre arréter l’allaitement et donc ne plus se voir proposer la prophylaxie si l’on est dans une option « B » de l’OMS en matière d’allaitement. L’option B+ devrait permettre d’éviter cet écueil.

Infections opportunistes

Ama Ano (Abidjan, Côte d’Ivoire) s’est intéressée dans une présentation super-rapide, peut être liée au stress de l’orateur, à la comorbidité paludisme/VIH dans un centre de prise en charge au CHU d’Abidjan. Chez des patients VIH+ explorés pour l’apparition d’une fièvre, 24 sur 250 étaient positifs pour le paludisme. Le paludisme semble se voir plus souvent chez les patients les plus sévères pour leur VIH, non traités par ARV, ne recevant pas de cotrimoxazole, n’utilisant pas de prévention mécanique et plus souvent anémiques (mais de façon assez logique vue la pathologie étudiée !!). Dans les réponses à la série de questions qui a suivie la présentation, il semblerait que dans l’étude on n’ait pas vraiment envisagé de diagnostic alternatif au paludisme, alors que les patients ayant un frottis positifs pouvaient très bien avoir en parallèle une infection opportuniste, notamment du système nerveux central. Ceci pourrait expliquer les données concernant la plus forte prévalence du palu grave chez ces patients très immunodéprimés…symptomatologie de palu grave qui pourrait donc être liée à une pathologie opportuniste tout à fait différente.

Olivier Lortholary a réussi la performance de présenter des diapositives uniquement en anglais dans une conférence francophone (suivi de François Dabis quelques minutes plus tard dans une autre session), autour du sujet de la prise en charge optimale de la cryptococcose. Mais le propos était clair et bien illustré ! Aujourd’hui, les patients qui décèdent de la cryptococcose le font dans les 13 jours qui suivent le diagnostic, et il s’agit donc d’une évolution grave particulièrement rapide. Les recommandations actuelles proposent 14 jours d’association amphotéricine B/ 5-Fluorocytosine puis du fluconazole à forte dose, puis à dose moindre. La principale étude prospective comparative dont on dispose date de 2013 (Day et al., NEJM 2013) : la survie est accrue dans le groupe Ampho B (dans cette étude le 5FC n’amène pas de bénéfice de mortalité, non plus que l’association au fluconazole). L’association 5FC/fluconazole pourrait également avoir un intérêt (une étude récente montrant une diminution de la mortalité par rapport  à l’utilisation du fluco en monothérapie). L’OMS propose fait de suivre les recommandations de l’IDSA en fonction des disponibilités des molécules dans les pays : Ampho B/5FC préférentiellement, Ampho B/Fluco à défaut, Fluco/5FC ou Fluco 1200 mg seul en dernière possibilité, par ordre de préférence. A noter qu'il s'agit plus d'une question de dsiponibilité du produit et de gestion des effets secondaires de l'amphotéricine B, car le coût du raitement par ampho B est mooindre qu'une posologie de 1200 mg de fluconazole par voie orale.
La prise en charge de l’hypertension intracrânienne est primordiale, la pression intracrânienne étant augmentée dans 90% des cas de cryptococcoses. Elle repose sur des PL soustractives pour obtenir une pression de 20cmH2O, répétitives à J0, J3, J7, mais parfois tous les jours si la pression est très élevée.
La gestion de l’IRIS peut être particulièrement difficile à gérer avec la cryptococcose, avec 13 à 39% en fonction des études. Plusieurs facteurs de risque ont été isolés, notamment la persistance de cultures positives à J15 et la précocité de l’introduction des ARV. La prise en charge de l’IRIS passe par le monitoring des pressions intracrâniennes et la corticothérapie.
Trois études se sont intéressées au timing d’introduction des ARV : une première étude a comparé les ARV introduits à 3 jours versus 10 semaines après le début du traitement de la cryptococcose, avec un effet très délétère de l’introduction précoce. Une seconde étude s’est intéressée à la clearance méningée et la survenue de l’iris, en comparant ARV introduits à J5 et à J28, avec un bénéfice en terme d’iris pour le traitement tardif et pas d’effet bénéfique sur la clearance de l’introduction précoce.
Enfin une dernière étude récente (Boulware et al. communication CROI 2013) compare traitement très précoce et à 4 semaines, avec une survie nettement meilleure dans le groupe de traitement tardif.
Il apparaît donc aujourd’hui raisonnable d’attendre 4 semaines pour introduire les ARV, surtout en cas de traitement par fluconazole, voire 6 semaines en cas de formes initialement graves.

Symposium ANRS "pédiatrie"

François Dabis a dressé un état des lieux de la prise en charge pédiatrique. Il rappelle que tous les ans 260 000 infections pédiatriques surviennent alors que l’objectif 2015 est à moins de 40 000 nouveaux cas annuels. Le dépistage pédiatrique est également très en retard, avec seulement 39% des enfants nés de mère séropositive qui sont testés. Traiter tous les enfants éligibles est le troisième objectif où les enfants sont largement délaissés, puisqu’alors que 64% des adultes qui le nécessitent reçoivent un traitement, cette situation ne concerne que 34% des enfants. Dans certains pays comme la Côte d’Ivoire, la différence peut être majeure (couverture adulte 55%, enfant 16%). L’âge médian auquel commence le traitement est de 5 ans (cohorte IDEA de 2010). Or on sait que le rattrapage de croissance dépend de la précocité d’introduction des ARV, et qu’en traitant tradivement un rattrapage complet ne pourra être effectif. Enfin le problème des adolescents devient majeur, avec une large majorité des ado qui ne connaissent par leur statut VIH+ (en général > 2/3 d’une population étudiée), alors que l’on sait que la connaissance du statut améliore considérablement la rétention dans le système de soins. Et cela ne va pas sans conséquences : à l’échelle mondiale, le groupe populationnel des adolescents est actuellement le seul où la mortalité augmente…

Les essais ANRS en cours

Jeanne Sibiude, (Colombes, France) a présenté les données de la cohorte EPF concernant les malformations congénitales. Dans EPF, 60% des femmes sont déjà sous ARV au moment de la conception, et les taux de transmission sont très faibles. L’exposition des enfants est donc prolongé, mais le résultat en terme de réduction du risque de transmission est majeur.
Concernant l’éfavirenz (EFV), une première étude animale avait montré en 1998 qu’il existait un risque animal de non fermeture du tube neural, ce qui avait amené à recommander de ne pas utiliser le traitement pendant les premières semaines de grossesse, mais une vaste méta analyse de 2010 n’a pas trouvé d’anomalies, puis deux études s’étant intéressées particulièrement au 1er trimestre ont retrouvé des anomalies avec des risque relatifs de 2 et 3. La question restée donc entièrement posée.
Actuellement, 90 maternités participent à l’étude EPF, et 20 000 femmes ont participé à l’étude à ce jour.
Les malformations congénitales ont été étudiées chez les enfants exposés aux ARV, comparées en fonction des trimestres d’exposition.
Pour l’EFV : toutes malformations confondues, il n’y a pas de sur-risque ; pour les malformations neurologiques, ces anomalies sont présentent chez 4 enfants et le sur-risque existe pour une seule des classification retenues, ce qui rend l’observation peu robuste. Il est donc difficile de dire qu’il y a une relation causale entre l’EFV et les anomalies neurologiques constatées.
Pour l’AZT par contre, il existe un sur-risque global de malformation au 1er  trimestre de 1.4, et de 2.2 pour les malformations cardiaques (majorité CIV). Ici les liaisons sont robustes. Il n’y a pas eu de malformations décrites avec le nelfinavir qui avait été antérieurement impliqué, et pas non plus avec le ténofovir.
Malgré ces données, les recommandations françaises excluent toujours l’EFV au 1er trimestre (principe de précaution…), mais pas l’AZT.

Dans les pays du sud, la morbidité infectieuse des enfants exposés aux ARV et non-infectés n’est pas tout à fait la même que les enfants non exposés, avec sur certaines cohortes des différences importantes (2% vs 9% dans une étude du Zimbabwe), essentiellement mortalité liée à des pathologies respiratoires aigües. Au CHU de Bruxelles, le risque relatif d’infections invasives à streptocoques est multiplié par 19 chez ces enfants par rapport à la population générale… Les hypothèses sont complexes (revue complète de L. Afran dans Clinical and experimental immunology 2014, 176 :11-22, disponible ICI). J. Warzawski s’est intéressée à cette exposition dans la cohorte EPF, en excluant les grands prématurés, les enfants allaités (qui sont très rares) : finalement 7 600 enfants ont été inclus. La survenue d’infection sévère (hospitalisation ou décès) est de 9,3%. On ne retrouve pas de relations entre infections sévères globales (bactériennes, virales, parasitaires) et le déficit immunitaire, mais le risque pour les infections bactérienne est multiplié par 1.6 si les CD4 de la mère étaient  < 350/mm3, par rapport à la référence de CD4 > 500/mm3, et ceci était encore plus significatif pour les germes encapsulés ; ce sur-risque  est indépendant des facteurs de risques classiques et de l’exposition aux nucléosidiques. Ce qui est étonnant est que cet écart a tendance à s’aggraver entre 0 et 12 mois. Ces résultats sont donc plus en faveur d’un déficit de l’immunité humorale que cellulaire, mais les mécanismes restent inconnus.

Quelles sont les mesures qui peuvent être prises en terme de dépistage et de traitement précoce dans les pays à faible ou moyenne prévalence pour essayer de diminuer l’impact du VIH sur les enfants ? C’est la question a laquelle Valériane Leroy (Paris, France) devait répondre en 10 minutes… On sait qu’il y a un pic de mortalité aux alentours de 4 mois, et que globalement 50% des enfants vont mourir avant deux ans en l’absence d’intervention. Une difficulté est que les enfants allaités continuent à être exposés et qu’il faut donc renouveler régulièrement le dépistage pendant toute cette période. En 2012, à l’échelle modiale, seuls 35% des enfants nés de mère séropositive ont été testés avant l’âge de deux mois, 40% de ceux-ci sont référés à un centre de soins et encore moins débutent un traitement. Une étude ANRS a proposé un test de dépistage systématique dans les consultations post-natales en Côte d’Ivoire avec seulement 57% d’acceptabilité maternelle, et une acceptabilité parentale (avec le père) encore plus faible (15%), et finalement peu d’enfant dépistés dans ce cadre. Concernant le traitement, dans l’essai Monod il y a 32% d’opportunité manquées de dépistage, et des refus de mise sous traitement liés à l’échec de la PTME. L’accès réel au traitement est très influencé par le fait que les parents soient ou non sous traitement, que le père soit informé de la séropositivité, ou que le domicile soit très distant du centre de soins.

MC Tejiokem (Centre Pasteur, Cameroun) a présenté les résultats de la cohorte PEDIACAM – ANRS 12140, concernant la séro-négativation des enfants nés de mère séropositive et infectés. PEDIACAM étudient les enfants nés de mère séropositives appariés à des enfants né de mère séronégatives. Les mécanismes de séronégativation sont actuellement mal connus, mais on sait que c’est un phénomène qui est aussi possible chez les adultes traités très précocement.
Pour 210 enfants infectés inclus, 192 ont été traités (âge médian 4 mois), 147 enfant sont eu un test sérologique de 4ème génération : 19% des enfants ont au moins une sérologie négative et 58% une sérologie positive, le reste étant des résultats « indéterminés ». La négativation de la sérologie est associée au sexe féminin, au stade clinique peu évolué et à la précocité de l’introduction du traitement antirétroviral.

Dans une présentation très dynamique, comme à son habitude, Philippe Msellati (Yaoundé, Cameroun) a cloturé la session en rappellant que parmi les 210 000 enfants qui sont morts du VIH en 2012, beaucoup n’avaient jamais bénéficié de la moindre investigation diagnostique. L’âge médian d’initiation de traitement étant de 5 ans, cela signifie que plus de la moitié est diagnostiqué au-delà, vire très au-delà... Les familles sont réticentes au dépistage, et le personnel de santé également. Des obstacles techniques peuvent exister (rupture de stock de tests de dépistage) ; il y a des obstacles chez les enfants plus âgés (ado) puisque sans la plupart des pays il est nécessaire d’avoir l’accord des parents. La stratégie la plus rentable et la plus efficace serait probablement de faire le dépistage dans le cadre familial (cf. compte rendu du COREVIH de la CROI 2014 avec un vaste essai de dépistage communautaire très efficace au Malawi).
Quelles stratégies seraient les plus appropriées : dépister systématiquement dans les services de pédiatrie, réaliser un dépistage familial ciblé, suivre les enfants infectés, mettre en place des politiques permettant aux jeunes de se faire dépister ans consentement des parents…
A la question d’un participant lui demandant s’il ne fallait pas modérer le propos pour rassurer les parents et les amener à mieux accepter le dépistage, Philippe Msellati a répondu que cela faisait 30 ans que l’on modérait le propos avec les conséquences que l’on connaît en terme d’inefficacité des politiques de dépistage et de prise en charge, et qu’il étant temps de passer à un autre discours ! Olè !

 
     
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