La 21^ème Conférence Américaine sur les rétrovirus et infections opportunistes (CROI), a de nouveau eu lieu à Boston cette année, ville où revient régulièrement cette réunion incontournable de l'actualité du VIH. Les -15°C nocturnes des premiers jours de travail nous ont permis de garder l'esprit frais !

Les 284 Webcasts des sessions sont mis en ligne ICI. Si une présentation résumée ci-dessous vous intéresse, n'hésitez pas à regarder le webcast correspondant. La prise de note pendant les sessions est un exercice difficile, et il y a probablement quelques erreurs de transcription. N'hésitez donc pas à retourner à la source sur le Webcast !

Rendez-vous en 2015 à Seattle...

Dr Cédric Arvieux

Jeudi 6 mars

Session "Prévention de la transmission mère-enfant et pédiatrie"

Saeed Ahmed (Malawi, Abst 158) a rappelé, à travers l’exemple très bien documenté du Malawi, que le passage de l’option A ou B à l’option B+ avaient de multiples avantages:

• donner un accès facilité aux ARV du fait de la simplification de la procédure et de l’absence de nécessité de disposer de CD4
• éviter les interruptions de traitements (qui dans l’étude SMART dans un autre contexte a montré que cela augmentait d’un facteur 2 le risque de décès ou d’aggravation clinique).``
• le fait de démarrer avant 350 ou 500 CD4 indépendamment d’une symptomatologie clinique peut amener un bénéfice clinique pour les femmes.
• la diminution de la transmission du VIH et un facteur majeur à prendre en compte.

Concernant l’efficacité intrinsèque, les options A/B et B+ n’ont pas été comparées frontalement dans un essai clinique.  Mais des données observationnelles vont dans le sens d’une meilleure efficacité à long terme de l’option B+. Débuter le traitement avant la grossesse suivante est probablement le meilleur moyen de prévenir la transmission à l’enfant suivant, comme cela est retrouvé dans l’étude EPF ou dans une autre grande étude d’Afrique du Sud, où la plus faible transmission est observée chez les femmes traitées avant la grossesse.
Enfin, le rapport coût/efficacité : l’option A est 4 à 5 fois moins couteuse que les options B/B+ mais au moins 3 modélisations différentes de qualités montrent que l’option B+ est la plus cout efficace à moyen et long terme.
Il reste néanmoins trois défis majeurs :

• Dépistage des femmes à temps, et de meilleure qualité, car dans les pays à très autres prévalences les tests rapides ne sont pas l’option idéale (sensibilité 77% au Malawi), probablement du fait du nombre important d’infections récentes.
• Diminuer le nombre de perdues de vue
• Intégration des enfants des mères séropositives dans les programmes de dépistage/traitement des enfants VIH+: au Malawi moins de 40% des enfants nés de mères séro+ passent en service de soins et moins de 40% de ceux-là ont un test ADN. Pour ceux qui sont infectés, moins d’un quart est sous traitement ARV, alors que ces trois derniers indicateurs devraient être à 100% si on veut aller vers l’élimination de la transmission pédiatrique.

Dans l’intervention suivante, Edward Bitarakwate (Ouganda, Abst 159) a montré comment l’option B+ avait pu être implantée en Ouganda, option qui est très adaptée à l’épidémiologie Ougandaise, où les femmes auront en moyenne 7 enfants au cours de leur vie et que 43% des nouvelles infections VIH surviennent eu sein de couples sérodifférents. Après 4 mois de sensibilisation nationale, l’implémentation du programme s’est fait par région en commençant par celles où la prévalence était la plus élevée. Le passage à cette nouvelle option été accompagnée d’une large campagne médiatique, dont l’impact a été évalué.400 personnes ont assuré la formation de 1386 sites, avec une formation accrue des infirmières et des sages-femmes. Une amélioration des services a été mise en place, afin de fluidifier la prise en charge, et plus 8  000 personnes ont été recrutées par le ministère de la santé dans les sites concernés, un système d’information basée sur la téléphonie portable a été mis en place et un contrôle qualité est devenu routinier, en simplifiant les procédures de monitoring et d’évaluation.
A l’issue de cette période, 98% des sites sont maintenant en B+ ; 1 527 462 femmes ont accouché dans les sites depuis Oct 2012, date du début de l’initiative, 8.2% étaient positives. Entre janvier et décembre 2013, à l’échelle du pays, le taux de positivité des ADN + est passé de 8.8% à 4.9%.

Kathleen M. Powis (Abst 160. Harvard Medical School, Boston, USA) avait la tache difficile de faire le tour des toxicités potentielles des traitements antirétroviraux pour le fœtus et l’enfant. Concernant les défauts du tube neural elle a écarté en une diapositive la toxicité neurologique de l’EFV, partant du rpincipe qu’aucune étude prospective n’avait montré d’anomalies de fermetures du tube neural en rapport avec l’exposition à l’efavirenz ; concernant les accouchements prématurés, les données de la cohorte EPF paraissent solides avec une augmentation de 50% des accouchements prématurés avec les trithérapie par rapport à la période antérieures des mono ou bithérapies. Mais dans les études comparatives (à des femmes séronégatives) du Botswana, ces accouchements prématurés sont liés à des cofacteurs tels que l’HTA, la syphilis, les CD4 bas ; le taux d’accouchement prématuré reste néanmoins très élevés (6,5%), très au dessus de ce que l’on observe habituellement. La présence d’IP dans le traitement au cours du 1^er trimestre dans la cohorte SMARTT-PHACS est associé à un RR de 1.59 d’accouchement prématuré, et au Botswana la présence d’IP dans le traitement est associé à un RR de 2.03. Les retards de croissance in utero ne sont pas retrouvés dans la cohorte SMARTT-PHACS, et il y a une petite tendance dans la cohorte du Botswana.
Concernant la croissance au cours des 18 premiers mois suivant la naissance, dans la cohorte européenne il y a une différence minime, probablement à la limite de la significativité clinique (-10% chez les enfants exposés) mais qui est « statistiquement » significative. Dans la cohorte Botswanaise, l’exposition à l’AZT est corrélée à des petits retards de croissance avant 2 ans. Dans la cohorte SMARTT, il y a une tendance pour une toute petite différence de taille pour les enfants exposés au TDF, avec un significativité limite du point de vue statistique (0,04). Mais il existe aussi des résultats paradoxaux : dans une autre étude, les auteurs montrent que les enfants les plus exposés au ARV pendant la grossesse et nés non-infectés font mieux du point de vue performance neurologique que ceux qui ont été moins exposés, la aussi la différence est très faible (3%) mais statistiquement significative !

Plusieurs études de volume important sont en cours au Botswana, en Ouganda pour 5 ans, une étude panafricaine et un registre d’exposition  financé par le PEPFAR : tout cela devrait livrer des résultats dans les 5 années à venir.

Session "accesibilité et évaluation des programmes dans les pays à ressources limitées"

Dans une zone d’Afrique du sud (Guy Harling, Harvard et Afrique du Sud, Abs. 145) où la prévalence du VIH est de 50% chez les femmes de 30 ans et chez les hommes de 40 ans, une enquête de plusieurs années a été menée auprès des femmes sexuellement actives pour analyser les disparités d’âge dans les relations sexuelles. La moyenne de différence d’âge homme-femme est de 5 ans. Le taux de séropositivité n’est pas différents chez les femmes ayant des partenaires plus vieux de 5 ans ou de 10 ans par rapport à celles ayant des relations avec des hommes du même âge qu’elles. Plus étonnant et intéressant encore, les femmes plus âgées vont plutôt voir leur risque diminuer avec l’augmentation de la différence d’âge. L’orateur souligne que les campagnes stigmatisant la différence d’âge (qui sont actuellement assez actives en Afrique du Sud) sont inefficaces pour les femmes jeunes voire dangereuses pour les femmes plus âgées…

Dans une vaste étude (Mary K. Grabowski, Abs. 146) menée dans la province de Rakai (un vrai creuset de communication pour la CROI !), 10 597 couples ont été suivis sur la période 1997-2011. Cette sous-étude c’est intéressée à l’introduction du VIH au sein des couples initialement séronégatifs. Le risque global d’introduction du VIH est de 0.62/100 couples/an, 0.39 lié aux hommes et 0.24 pour les femmes. Le taux de transmission secondaire est très élevé au sein du couples : 20% pendant la période de séroconversion du partenaire. Les hommes déclarent une relation extra conjugale à 30% des visites, les femmes à 2.1% des visites, la différence ne colle pas trop avec ce qui est observé épidémiologiquement : à la visite de séroconversion 70% des hommes qui introduisent le virus dans le couple déclarent une relation extraconjugale, mais seulement 20% des femmes. Par contre les femmes qui déclarent avoir des relations extraconjugales sont très à risque de transmission, sous-entendant que ces femmes doivent avoir d’importants facteurs de risque de transmission, dont on suppute que le principal doit être la non-protection des rapports.

Au Malawi (Abs 147, AT. Choko) en 2011, 910 000 personnes vivent avec le VIH dont 66% ne connaissant pas leur statut, avec 46 000 nouvelles infections dans l’année : le Malawi s’est donc intéressé aux nouvelles approches de dépistage et notamment l’autotest. Au cours d’une période de 12 mois, 76% des 16 660 résidents du quartier étudié se sont testés suite à une opération « porte à porte » par un conseiller-santé, et 89% ont retourné les kits réalisés avec le questionnaire complété. La population était plutôt enthousiaste quant à la méthode proposée. 43% de la population concernée ne s’était jamais testée auparavant. Le taux de séro+ était de 10.3% (en population générale, le taux est de 18.5% au Malawi). La méthode a plus de succès auprès des jeunes que des plus âgés, et il y a peu de différence hommes/femmes. Quel a été l’accès aux soins des dépistés positifs ? Au moins 77% des personnes testées positives sont venues se faire suivre dans les centres de la même zone, ce qui n’exclut pas que d’autres soient allés se faire suivre ailleurs. 287 personnes sur les 10 000 ayant répondu au questionnaire disent s’être sentie forcées à se tester (plus d’homme que de femmes (!), l’explication étant peut être que les femmes ayant déjà été testées au cours des consultations prénatales faisaientt pression sur leur mari pour qu’ils se testent également. Nénamoins, 94% de ceux qui disent s’être sentis forcés recommanderaient aux autres de se tester. Cette essai montre donc a la fois la faisabilité et le succès d’opération de ce type, avec un cout/efficacité qui n’a pas été étudié mais probablement excellent (2 conseillers communautaires pendant quelques semaines pour 10 000 personnes testéeset 80% d’accès ultérieur au système de soins, cela ferait probablement rêver certains directeurs d’ARS !).

En Afrique du Sud et en Ouganda (Ruanne V. Barnabas, Washington, USA) des conseillers comunautaires ont été formés à un « paquet de soins » incluant : sensibilisation de la population au dépistage, réalisation du dépistage à domicile, réalisation des CD4 sur place avec les machines portables pour les séropositifs puis référence à un centre de prise en charge.
Pendant l’étude, 3 393 personnes ont été testées (96% de la population de la communauté visée), 19% étaient positifs dont 254 étaient déjà sous ARV, 24% VIH connus mais non traités et 36% étaient des découvertes de séropositivité. 74% des personnes éligibles avaient effectivement débuté un TTT à M12, et de l’ordre de 80% de ceux qui avaient débutés un traitement avaient une CV indétectable à M12.
Si l’on regarde l’impact communautaire, la charge virale globale diminue à M12 de 2.95 à 2.4 (0.5 log) si on prend tout le monde (déjà traités, connus non encore traités et découvertes), et une décroissance de 1.96 log dans la population non antérieurement traitée.

Le Kenya a mené deux vastes enquêtes (William Maina, Abst 149) de séroprévalence et de couverture des besoins dans le domaine du VIH, en 2007 et 2012 et a comparé les résultats. L’ensemble du territoire kenyan a été échantillonné en dehors de la région des territoires du Nord (où l’insécurité était trop importante et la population assez faible). Il existe une assez nette amélioration des indicateurs entre 2007 et 2012, avec une prévalence qui à diminué de 7 à 5%. L’application des nouvelles recommandations de l’OMS (Seuil à 500 CD4, traitement dans les couples sérodifférents, traitement définitif de toutes les femmes enceinte) nécessiterait que 212 000 personnes supplémentaires soient mises sous traitement. Dans l’enquête actuelle, 59% des personnes testées étaient éligibles au traitement et 61% d’entre elles étaient effectivement traitées et 75% des personnes traitées avaient un CV<1 000 cop/mL.

Till Barnighausen (Abst 150, Harvard USA) a rappelé que le bénéfice de l’introduction des ARV dans la zone du Kwazulu natal en 2004 est l’un des plus important jamais décrit dans une intervention biomédicale en terme d’espérance de vie, avec un gain moyen d’un an de vie par année calendaire (publié dans science en 2013). Cette nouvelle étude s’est intéressée à la « distribution » de ce gain d’espérance de vie au sein de la population concernée.
L’échantillon concerné est de 100 000 personnes ! Les femmes bénéficient plus du gain d’espérance de vie que les hommes. Une des explication est que les femmes ont 2.4 fois plus de chance d’être sous ARV si elles en ont l’indication que les hommes. A l’extrême, ont note que 70% des hommes qui meurent du VIH n’ont jamais initié de suivi… Cette proportion est moins importante chez les femmes, mais reste supérieure à 40%. L’orateur pointe la nécessité d’avoir des études plus pertinentes sur les causes de cette différence homme/femme et comment mieux intervenir auprès des hommes.

Margaret L. McNairy (New York, USA, Abst 151) a présenté une étude auprès des sites ICap, qui suivent 400  000 patients dans 217 cliniques de 4 pays d’Afrique de l’Est, pour définir quelle était la cascade de prise en charge, avec un focus sur la question des patients non-eligibles pour le traitement antiviral.
De ceux qui sont identifiés dans les centres  (les 400 000 de base), in fine 23% sous non-perdus de vue et sous ARV si l’on utilise la cascade classique qui s’intéresse essentiellement à l’accès au traitement ARV. Si l’on utilise d’autres critères de cascade, c’est à dire avec une dernière étape qui est le fait d’être suivi et traités s’ils en ont besoin, à 12 mois,  49% sont dans un suivi optimal,. L’oratrice propose donc l’utilisation de deux cascades complémentaires, qui donnent des renseignements différents à l’échelle populationnelle.

Une étude transversale de l’incidence et de la qualité de la prise en charge au Kwazulu-Natal a été réalisée par les équipes MSF et présentée par Helena Huerga (Abst. 152LB, Epicentre, Paris), sur un échantillon randomisé d’environ 6 000 personnes. Dans cette enquête, la prévalence dépend de l’âge avec un pic de 50% à l’âge de 35 ans pour les femmes et d’environ 45% à 42 ans chez les hommes.  L’incidence du VIH est de 2% dans la population étudiée, donc assez faible compte tenu de la prévalence, mais les jeunes femmes restent les plus touchées (3,5%). 75% des personnes éligibles sont sous traitement, 78.5% pour les femmes et 63.9% pour les hommes. Les hommes jeunes sont ceux qui sont le moins souvent sous traitement quand ils en ont besoin. 81% des personnes enquêtées avaient déjà fait un test et 75% connaissaient leur statut VIH. Excellent résultat en terme de prise en charge, 94,7% des personnes sous ARV depuis plus de 6 mois avaient une CV<1 000 cop/mL (qui est le critère de l’OMS de succès virologique), sans différence, pour une fois, entre homme et femmes. Cela signifie bien qu’il y a une importante difficulté d’accès aux soins pour les hommes, mais qu’une fois le suivi initié, la différence de genre disparaît…

Session plénière

Stefano M. Bertozzi (UC Berkeley, USA) est un interniste et médecin de santé publique spécialisé dans les aspects économique de l’épidémie de Sida, avec des accentuations plus proches d’un manager d’IKEA que d’un économiste de la santé ! Mais dans le fond, le discours se tient.

Côté accès au traitement antirétroviraux, il a d’abord souligné le manque assez cruel de données concernant l’utilisation exacte sur le terrain des fonds utilisés, à l’échelle des sites de délivrance des antirétroviraux eux-mêmes.  On manque d’indicateurs pour évaluer les différences de coût de prise en charge d’un site à l’autre au sein d’un même pays, et les indicateurs macro-économiques disponibles à l’échelle des pays sont de peu d’aide au décideur du PEPFAR ou du GF qui veut savoir si son argent est bien investi pour une meilleure qualité de prise en charge des patients.
Il propose donc que l’on utilise un indicateur très simple : agréger le % de patients virologiquement contrôlés, le % de rétention au sein du programme et le % de patient ayant débuté un traitement au dessus du seuil minimal fixé par la pays (le plus souvent 200 CD4). L’objectif global serait donc d’atteindre  300%, et ceci permettrait d’avoir une vision assez claire de la qualité de base de ce qui est fourni par les services de base. Le principe avancé par S. Bertozzi est qu’avec l’argent des fonds, on achète une amélioration de la quantité/qualité de vie de la population, et pas le simple fait que celle-ci soit disponible ou proposée. Et si’ l’on souhaite ajouter une analyse coût/efficacité, il faut se focaliser sur un indicateur s’intéressant à ce  que dépense chaque site pour qu’un patient ayant une CV indétectable soit non perdu de vue. Les moyens de surveillance continue faisant défaut dans beaucoup de pays concernés, il propose que l’on procède sous la forme d’échantillonnages réguliers dans les différents sites de délivrance des antirétroviraux.

Dans le domaine de la prévention, les progrès ont été beaucoup moins importants que dans le domaine du traitement. Là aussi, il est revenu sur les indicateur de coût, disant que pour savoir combien coute vraiment le dépistage, il ne faut pas uniquement regarder quel est le coût pour chaque personne testée, mais plutôt pour chaque personne testée positive, et traitée, avec si possible un indicateur supplémentaire de mise sous traitement avant que les CD4 ne soient < 200/mm³.

Mercredi 5 mars

Tuberculose

Megan B. Murray (Harvard, Abst. 107) s’est penché sur les différents mécanismes génétiques de résistances connus aux différents Anti-TB. Elle a notamment décrit un mécanisme d’efflux des quinolones, induit par la rifampicine, sur des souches résistantes à la rifampicine, expliquant que ce type de  mécanisme est difficile à mettre en évidence, car il n’est pas visible en l’absence de rifampicine. On retient de son topo très complet que la description des mécanismes génétiques de la résistance est d’autant plus important aujourd’hui, que demain il ne faudra probablement que quelques heures et un simple ordinateur pour séquencer complètement le génome d’un isolat clinique de tuberculose, permettant de répondre très rapidement sur le caractère résistant ou sensible de la souche et d’adapter les antibiotiques à donner au patient.

Petros C. Karakousis (Baltimore, Abst. 108) est revenu sur le caractère latent de la tuberculose et les moyens de de traiter cette situation. Récemment, un régime associant rifapentine et INH une fois par semaine pendant 12 semaines s’est avéré aussi efficace que l’INH seul pendant 9 mois ou l’association quotidienne INH/Rifampicine pendant 3 mois. Mais la tuberculose latente l’est elle vraiment ?
Le macaque cynomolgus est un bon modèle de tuberculose latente. D’une part on peut voir des lésions granulomateuses difficles à distinguer de lésions « actives », d’autre part le séquençage des bactéries à l’origine de tuberculose latente ne montre pas beaucoup de différence avec les tuberculoses actives  (Lin PL et al. Nat Med 2014). Finalement, tant du point de vue moléculaire qu’anatomique, il est difficile de montrer des différences entre tuberculose latente et tuberculose active dans les tissus. Mais cela doit il changer la pratique clinique ? Il semble que des bactéries avec métabolisme lent ou sporadique peuvent expliquer en partie certains échecs des régimes d’INH seul. Viser le système d’alarmone (p)ppGpp, qui est probablement responsable d’une partie des systèmes de latence, permettrait peut être de « guérir » les porteurs de tuberculose latente sans avoir recours aux traitements anti-tuberculose classiques. Il existe déjà des produits candidats…

Clifton E. Barry (NIAID, Baltimore, Abst. 109), dans une présentation très passionnée, est revenu sur les méthodes de suivi radiologique, partant du principe qu’actuellement, 80% des patients ayant une tuberculose pulmonaire sensible sont guéris à 3 mois, et que l’on traite l’ensemble des patients pendant 6 mois car on ne sait pas prédire quels sont les 20% qui ont réellement besoin de cette durée « longue ».
Dans un essai d’utilisation du métronidazole dans des tuberculoses MDR, des scanners ont été réalisés de façon très régulières au cours des 30 mois de suivis. Une méthode très complète venant de l’oncologie a été mise au point pour l’analyse visuelle des images, et celles-ci ont été lues en insu par trois radiologues. Il n’y a pas aucune corrélation entre l’évolution clinique (guérison, échec ou rechute) et les lectures radiologiques « visuelles » de l’évolution... Pour essayer d’améliorer la (contre)performance des radiologues, une méthode informatisée automatisée a été mise au point : dans cette méthode, dès le second mois la technique informatique classe les patients assez correctement quand à leur évolution ultérieure (succès ou échec), et ce résultat plus évident à 6 mois. Mais surtout, le suivi en  Pet-scan fait bien mieux que les lectures manuelles de scanner et mieux que le programme informatique, avec un excellent classement du risque de récidive ou d’échec.
Dans un autre essai sur le linézolide dans les tuberculoses MDR (ajouté à un régime inefficace, ce qui fut un peu le cauchemar des cliniciens de l’étude, mais qui finalement a montré son efficacité et publié en 2012 dans le NEJM), une autre étude de PET-scan a été réalisée. Le PET-scan permet dans cet essai de mettre en évidence, trois mois avant la positivité de la culture, l’échec du linézolide chez un patient avec l’apparition d’une nouvelle lésion après une diminution initiale de la fixation du FDG. Pour la plupart des patients, le PET-scan permet de prédire l’évolution bactériologique ultérieure et pourrait être une technique très complémentaire du suivi bactériologique, notamment dans les tuberculoses multirésistantes.

Peter Godfrey-Faussett (Abst 110, ONUSIDA & London School of Hygiene and tropical Medicine, UK) a insisté sur le caractère très critiquable des statistiques actuelles concernant les décès par tuberculose chez les patients VIH+ dans le monde, la plupart des études s’étant intéressé à cette question ayant un très grand nombre de décès de cause inconnue ou de perdus de vue. Même si on a l’impression actuellement que la mortalité attribuable à la TB  est en baisse chez les patients VIH+, en parallèle à la diminution globale, il faut améliorer nos outils de recueils et nos méthodes statistiques.
Une très large étude (ZamStar) réalisée en Zambie et en Afrique du sud a montré que beaucoup de personnes détectées positives pour la TB (cultures +) lors d’opération « porte-à-porte » avaient une TB non diagnostiquée ou « non-diagnostiquable », car asymptomatique : lors d’enquêtes réalisées auprès de foyers tirés au sort, la prévalence de la tuberculose s’avérait incroyablement élevée, notamment en Afrique du Sud, avec une prévalence de 2379/100 000,  un peu moindre en Zambie avec un taux de  542/100 000.
Que peut-on donc faire à l’échelle populationnelle pour essayer de réduire l’impact de la tuberculose ? : réduire la prévalence du VIH, réduire le risque de réactivation et réduire la transmission de la TB.
Pour le VIH, le TasP semble être l’une des pistes les mieux exploitables à court terme, en association aux méthodes de prévention classique et la circoncision. Réduire la réactivation de la TB chez les personnes VIH+ peut être obtenue par l’utilisation de l’INH, même si cela a été un échec dans le traitement de masse dans les mines d’Afrique du Sud, mais la situation épidémiologique y est très particulière.
Enfin, nous sommes un peu à la naissance des études essayant de mieux comprendre les mécanismes de transmission et d’exposition à la tuberculose, pour essayer d’en limiter l’expansion. Mais dans le domaine de la diminution de la transmission de la tuberculose, Peter Godfrey-Faussett semble penser qu’on en est même pas encore out à fait à l’année zéro…

Session Prévention de la tranmission mère-enfant et pédiatrie

Deux sessions très intéressantes en parallèle, une concernant le traitement des adultes et l'autre des enfants... le choix est conélien, mais les pédiatres étant habituellement délaissés, on prend pour une fois leur parti (ou alors, il est temps d'envoyer un second chroniqueur du COREVIH à la CROI...) !

La prévalence en Afrique du Sud est l’une des plus élevées du monde. C.N Mnyani (Abst. 67, Afrique du Sud) a montré les résultats d’une étude longitudinale concernant la mortalité des femmes séropositives des années 1990 à aujourd’hui dans un hôpital (22000 accouchements par an) de Johannesburg. Dans ce programme, le pic de séroprévalence a été de 30% dans les années 2000, et le pic de transmission mère enfant de 6,5 % à partir la mise en place des ARV, maintenant à 1.5%. Cette étude montre que malgré la disponibilités des ARV, les infections liés au VIH reste la principale cause des 285 décès observés sur la période (essentiellement infections respiratoires) chez des femmes qui restent très immunodéprimés (médiane CD4 à 70). Viennent ensuite des hémorragies (ruptures utérines), des infections puerpérales, des éclampsies ; l’étude se poursuit maintenant avec la mise en place du traitement systématique par Atripla, afin de voir la mise en place d’un traitement efficace pour la mère (et plus simplement pour l’enfant) a un impact sur la mortalité. Il en ressort que finalement la plupart de ces femmes meurent de complications du VIH, alors qu’elle étaient éligibles à un traitement pour elle même et qu’elles ne l’on pas reçu. Du travail en perspective pour les autorités sanitaires d’Afrique du Sud.

John Kinuthia (abst. 68, Kenya) s’est intéressé aux primo-infections pendant la grossesse et à leurs facteurs de risques dans une cohorte prospective. Plus de 4200 femmes sont venues sur les 2 sites de l’étude pour les consultations prénatales (CPN), 3408 étaient VIH-, 2351 éligibles et 1304 ont été inclues. 1% avaient un partenaire VIH+ connu.
24 nouvelles infections ont été mises en évidence, dont 5 séroconversions au moment de l’inclusion, 5 primo-infections à Ac négatifs au moment de l’inclusion, et 14 infections au cours du suivi. Chez les femmes qui ont fait une primo-infection, les FR étaient essentiellement une durée de mariage faible, l’histoire d’IST passée, la syphilis (RR 10) et la bactériose vaginale (RR 2.6). Ce taux de 24/1304 justifie certainement la répétition des tests de dépistages en fin de grossesse dans cette population, spécifiquement chez les femmes ayant des IST associées.

Une première à la CROI, la téléconférence (manifestement de son salon, Deborah Cohan, San Francisco/Ouganda, Etude PROMOTE, Abst. 69) de présentation de résultats, l’oratrice n’ayant pas pu se déplacer de San Francisco… Une étude randomisée a évalué LPV/r vs EFV chez les femmes enceintes et allaitantes d’Ouganda, le régime associé de NRTI étant dans les deux cas AZT/3TC. Les doses de LPV étaient augmentées de 400 à 600x2/j à partir de la 30^ème semaine de grossesse. 389 femmes ont été inclues, avec très peu de perdues de vue. Pas de différence significative dans les caractéristiques des femmes (environ 350 CD5, diagnostic du VIH pour la grossesse en cours dans environ 40% des cas. ON ne retrouve pas de pas de différence d’efficacité à S8 ; à l’accouchement, il y a plus de CV indétectables pour les femmes traitées par EFV, les CD4 sont par contre plus élevés pour le LPV/r. Il y a moins de diarrhées avec l‘EFV, et la tolérance neurologique semble avoir été bonne (pas de différence entre LPV et EFV dans cette étude). Le taux de transmission est de 2/374 (0.5%), un enfant infecté in utero et un pendant l’allaitement, tous les deux dans le bras LPV. Il n’y a pas plus de prématurés dans le groupe LPV. Les premières études de PK semblent montrer que les taux de LPV pourraient être inadéquats. En pratique, cela conforte les recommandations actuelles de l’OMS de traitement par EFV/3TC/TDF ou EFV/FTC/TDF pendant les grossesses, mêmes si les nucléosides associés ne sont pas les mêmes que dans l’étude.

Les résultats de l’essai ANRS 12174 ont été présentés par Chipepo Kankasa (Zambie, Abst 70). Il s’agit d’une étude comparant l’utilisation de la monothérapie de LPV ou de la 3TC pendant toute la durée de l’allaitement. Les femmes étaient traitées pendant la grossesse selon les recommandations de leur pays (Burkina, Afrique du sud, Ouganda et Zambie). Les enfants nés de femmes non éligibles pour un traitement pour elles-mêmes, et dont la PCR ADN du bébé était négative à l’accouchement, étaient incluables. 1273 enfants ont été inclus. A notre que seulement 44% des femmes avaient une CV indétectable au moment de l’accouchement. La durée moyenne d’allaitement était de 41 semaines, variable d’un pays à l’autre. On dénombre 8 infections dans le groupe LPV et 9 dans le groupe 3TC (1.4 et 1.5%). La mortalité est la même dans les deux groupes (3 et 2.5%). Le taux de transmission faible à 1 an d’allaitement est plutôt rassurant, quelle que soit le traitement utilisé. L’oratrice à précisé que les résultats était néanmoins un peu obsolète du fait de la généralisation de l’option B+ recommandée par l’OMS (traitement définitif des mères débutant un traitement pendant la grossesse).

Une des questions que se pose tous les prescripteurs de ténofovir pendant les grossesses est de connaître l’impact sur la croissance osseuse des enfants. George K. Siberry (NIH, USA) a présenté les résultats d’une étude comparant la densité minérale osseuse des enfants exposés (et non infectés) in utero au TDF vs ceux qui n’étaient pas exposés. L ‘étude a été formatée pour observer une différence de 20%, nécessitant de recruter 70 enfant par bras, dans 18 sites américains participant à un programme de surveillance de toxicité des traitements pendant les grossesses ; il s’agit de comparer les chiffres, et non de se comparer à une norme qui n’existe pas chez l’enfant. Les deux bras ne sont pas strictement comparable, notamment une utilisation plus importante des IP dans le groupe TDF, l’ATV représentant 50% des prescriptions, alors que le LPV représente plus de 40% dans le groupe sans TDF. Il y a nettement plus de trithérapie de NUC (20%) dans le groupe sans TDF ; dans le groupe avec TDF,  la densité minérale osseuse est significativement plus basse (p=0,002)  avec une des méthode utilisée, après ajustement. Avec la seconde méthode, on est à la limite de la significativité. La principale limite de l’étude est de ne pas être randomisée et donc de ne pas maitriser les traitements prescrits. Une étude est en cours en Afrique, randomisant l’utilisation de TDF, qui devrait mieux permettre de répondre à la question. L’orateur a précisé que ces constatations n’étaient pas suffisantes pour changer les recommandations actuelles d’utilisation du TDF pendant la grossesse, mais que c’était simplement la première étude à mettre en évidence un phénomène dont on  pensait a priori qu’il devait exister. A une question posée concernant la faisabilité du dexa scan à 15 jours d’âge, l’orateur a précisé que finalement cela avait été étonnamment facile, malgré le 18 sites à former…

Deborah Persaud (Abst 72, Harvard, USA) est revenue sur l’importance du contrôle virologique à un an chez les enfants infectés en périnatal, en analysant une cohorte de 144 enfants infectés à la naissance aux USA, dont l’âge moyen actuel est un peu supérieur à 14 ans. De multiples marqueurs de l’activation et de la l’immuno activation ont été analysés. Trois groupes ont été comparés : 14 enfants qui avaient un charge virale indétectable dès l’âge de 1 an, 53 entre 1 et 5 ans et 77 après 5 ans. Le réservoir viral à 14 ans est beaucoup plus faible chez les enfants qui ont une CV indétectable depuis l’âge de 1 an. Seulement 14% des enfants traités avant un an ont séroconvertis, contre 81% et 97% pour les deux autres groupes. ADN proviral bas et sérologie négative sont corrélés (quelque soit le groupe). Par contre les marqueurs d’activation immunologiques ne sont pas différents entre les groupes, ce qui pourrait être expliqué par le fait que la diminution de l’immunité initiale du tube digestive est irréversible et que la translocation bactérienne se poursuit même quand le réservoir AND VIH est bas.

Dans les pays en développement, la névirapine reste la pierre d’angle des traitements en PTME. La crainte de la résistance fait que les enfants nés et infectés sont plutôt traités par LPV/r. Un essai (A. Coovadia, Afrique du Sud, Abst. 73) a été mené en Afrique du Sud pour comparer, chez 294 enfants en succès thérapeutique sous LPV, la poursuite du LPV vs un switch vers l’EFV après randomisation : contrairement à ce que l’on attendait, le nombre de rebond viral a été plus important chez les enfants qui poursuivaient le LPV (28%) plutôt que ceux qui passaient à l’EFV (18%).  L’étude avait été conçue comme un étude de non-infériorité (de 10%), mais la différence est de plus de 11% en faveur de l’EFV. Le % de CD4 est également meilleur dans le groupe EFV. Il n’y a pas d’évolution clinique différente, en dehors d’un pic de cauchemars à S4 suivant l’introduction du traitement par EFV, qui disparaît ensuite et redevient comparable au groupe LPV. On en conclut donc que l’EFV peut être un traitement de choix chez ses enfants anciennement exposés à la NVP, et que la simplification du régime de prise explique probablement en bonne partie les meilleurs résultats du groupe EFV.

L’essai KONCERT (Hermione Lyall, UK) a comparé l’utilisation du LPV/r en monodose journalière vs la double prise habituelle chez 173 enfants antérieurement traités, avec un charge virale indétectable. Les groupes malgré la randomisation n’étaient pas strictement comparables, car à la randomisation il y avait plus d’enfant (5 versus zéro) avec une CV>50 dans le groupe en monoprise… Il y a 12 échecs dans le groupe mono vs 7 dans le groupe bi : la non-infériorité n’est donc pas démontrée. Mais 9 sur 12 sont restés dans le groupe mono et 7 ont eu ultérieurement une CV de nouveau indétectable. On n’observe pas de mutation aux IP lors des échecs, mais une mutation M184V est apparue. On en conclu que l’utilisation de la monodose journalière de LPV/r n’est pas forcément ce qu’il faut faire en routine, mais les très bons résultats observés malgré tout (85% de CV restant indétectable) permettent de l’envisager au cas par cas.

Deborah Persaud (Abst. 75LB) est revenue sur le cas du « bébé du Mississipi » qui, traité très tôt, a toujours une charge virale indétectable 23 mois après l’arrêt des traitements et n’a pas séroconverti ; malgré tout, l’ADN proviral est détecté de façon épisodique à des taux faibles. Le cas d’un autre bébé traité tôt, toujours sous traitement, et chez qui on ne retrouve pas ou peu d’ADN proviral, a été présenté. Cet enfant avait la particularité d’avoir une charge virale très basse au moment de la mise sous traitement, à l’âge de 4h.

Session plénière

Neuro-VIH en 2014 : au delà de la démence… était le titre de l’intervention de Serena S. Spudich (Yale, USA), qui a tenté de nous convaincre de l’importance du compartiment cérébral dans l’infection par le VIH. Ses arguments sont les suivants :

• Elle a rappelé que la plupart des études ayant évalué les fonctions neurocognitives des patients VIH retrouvent des altérations qui allaient de 18 à 50% des sujets sous traitement.
• De la même façon, lorsque l’on mesure des marqueurs de la détérioration neurologique dans le LCR (neurofilamant light chains), ceux-ci restent présents chez les sujets sous traitement et parfaitement contrôlés au niveau plasmatique.
• Certaines études IRM montrent qu’il existe une atrophie cérébrale persistante chez les patients VIH+ sous traitement par rapport aux sujets contrôle VIH-.
• Du point de vue physiopathologique, il semble que les neurones, qui ne sont pas directement infectés par le VIH, souffrent d’une réaction cytotoxique liée à la réaction inflammatoire entrainée par la multiplication du VIH.
• Il existe des observations de clones viraux retrouvés uniquement dans le compartiment cérébral chez des patients souffrant de démence VIH. Ces clones pourraient être des virus ayant un neurotropisme particulier.
• Le VIH entraine-t-il un vieillissement cérébral précoce ? Des données comparatives VIH-/VIH+ montrent une altération plus rapide de la fonction cérébrale au fil du temps chez les patients VIH+ (mais les données ont été montrées en dehors de tout contexte, et notamment d’autres facteurs de risque comme l’usage de drogues).

Pour asseoir la théorie que le tissu cérébral reste une source d’infection chez les patients à charge virale plasmatique contrôlée, S. Spudich a présenté un cas (unique…) de patient ayant présenté des signes neurologiques ayant permis de mettre en évidence un virus multiR dans le LCR avec une CV à 3 log alors que la CV plasmatique était <2 cop/mL. Le traitement du patient a été modifié avec une pentathérapie réputée comme ayant une bonne pénétration dans le LCR et ses signes neurologiques ont ultérieurement disparus…
Mais il existe peut-être d’autres explications : les micro-lésions vasculaires ne sont probablement pas pour rien dans les anomalies observées, et pas nécessairement liées au VIH, mais potentiellement à d’autres co-facteurs.
Enfin, elle est revenue sur la question de la pénétration des ARV dans le cerveau et du score Charter. Elle a rappelé que les scores de pénétration étaient d’interprétation difficile, avec des résultats très variables d’une étude à l’autre (il semblerait en fait que cette théorie du score de pénétration soit jugée un peu « has been »…).
Et enfin, question essentielle abordée en fin d’intervention : quel est l’impact du VIH avant la mise sous traitement ? L’activation inflammatoire débute au moment de la primo-infection (mesure de la néoptérine dans le LCR), une latence virale s’installe rapidement au niveau cérébral. Des travaux chez le singe montrent que le traitement au moment de la primo-infection entraine une forte diminution de l’ARN mais pas de l’ADN VIH au nouveau cérébral, mais on ne dispose pas de données comparables chez l’Homme.
Difficile de se faire une idée de l’importance de ces questions pour nos patients après cette intervention… On est un peu étonné de ne pas avoir vu abordés tous les co-facteurs potentiels pouvant intervenir dans la détérioration cérébrales des individus, et quand'on sait que la population VIH+, aux USA, n'est pas du tout représentative de la population générale tant en terme social que démographique, on est un peu étonné que ces questions soient laissées de côté...

Mardi 4 mars

Session "PrEP"

Craig W. Hendrix (Baltimore, Abst. 61) a essayé de nous expliquer en quoi la pharmacologie pouvait nous aider à comprendre les résultats des essais de PrEP. Dans la plupart des essais il y a une corrélation assez directe entre les concentrations de tenofovir retrouvées et l’efficacité de la prévention, mais la variance des résultats est assez mal expliquée. Le compartiment dans lequel on dose est très variable d’une étude à l’autre (plasma, tissu rectal, sécrétions vaginales, biopsies cervicales, PBMC, cheveux…). En fonction du type de dosage utilisé, les informations récoltées sont très différentes.  Aucune des méthodes ne permet de mettre en évidence le phénomène des arrêts transitoires (vacances thérapeutiques), et le choix de la méthode de dosage devra dépendre de ce que l’on souhaite mettre en évidence dans l’étude (observance sur une période courte, observance « instantanée » du dernier jour…). Un résultat qui pourrait être un peu inquiétant pour la PrEP « à la demande » telle qu’elle est actuellement investiguée dans l’essai IgerGay : dans l’essai IPreX, il faut environ 7 jours pour atteindre des concentrations efficaces (IC90) avec une dose de 300 mg/j…

Nelly R. Mugo (Abst 62, Kenya) a rappelé que l’Afrique avait connu 1,6 million de nouveaux cas en 2013, alors qu’aucun programme de PrEP n’a été mis en place au delà des essais cliniques, contrairement à ce qui a pu être fait après les études ayant mis en évidence l’efficacité de la circoncision. Pour mieux répondre à la question de l’implantation des programme de PrEP, il est nécessaire de savoir qui à le plus besoin de la PrEP ? On identifie différents groupes : les personnes qui ne peuvent pas négocier des rapport sexuels sans risque (prostitution etc…), les couples sérodifférents qui veulent avoir un enfant, les personnes ne pouvant ou voulant pas utiliser le préservatif. Mais au sein de ces catégories, il est important de pouvoir « isoler » des groupes plus particulièrement à risque. Une dizaine de projets sont actuellement en cours pour essayer d’avoir une approche pragmatique, notamment en proposant la PrEP au partenaire négatif, jusqu’à 6 mois post-mise sous traitement du partenaire séro+. La PrEP est ici utilisée comme un pont entre le dépistage et la charge virale indétectable. Une autre étude essaie d’étudier faisabilité, acceptabilité et rapport cout efficacité de la PrEP chez des travailleuses du sexe.  N. Mugo fait le parallèle avec la mise en place de la contraception il y a 50 ans : la demande vient du terrain, il s’agit d’avoir des relations sexuelles plus sures, cela pose des questions de morale et de finances publiques. Comme pour la contraception, il n’est pas nécessaire d’attendre le produit ou la stratégie « idéale », il faut commencer avec les produits dont on a montré le bon rapport efficacité/toxicité, ce qui est le cas de la PrEP aujourd’hui (même si la question de l’adhésion est essentielle), car il est vraiment nécessaire de disposer aujourd’hui de méthodes allant au-delà du préservatif.

Christopher Balthazar (médecin) et London Dorris (patient) (Stroger Hospital of Cook County, Chicago) ont présenter les difficultés de recrutement et les enjeux autour de leur projet « Prepare II » destiné aux jeunes homosexuels âgés de 15 à 22 ans, avec un package de prise en charge qui associe conseils, préservatifs, PrEP, suivi régulier. Pour recruter dans ce projet, il y a eu pas mal de difficultés : peu de soutien communautaire, lié au fait que la communauté n’avait pas ou peu entendu parler de la PrEP, ou considérait cela comme une incitation à la débauche sexuelle; les lycées ont également été peu collaboratifs ; l’accès aux plus jeunes participants est difficile (15-17 ans), car peu visibles et ayant parfois du mal a évoquer leur orientation sexuelle. Mais il y avait aussi des difficultés liés au transport et à leur sécurité dans ceux-ci (!), les horaires de l’hôpital et ceux de l’école, le temps nécessaire pour l’implication dans le projet et trouver des méthodes de communication modernes (un coup de téléphone ne suffit pas !). Quelles solutions ont été trouvées : informer/éduquer autour de la PrEP, moderniser les méthodes de recrutement (Facebook 70%, applications mobile de rencontre 13%...). Payer le taxi, informer sur Facebook, utiliser le texto plutôt que l’appel téléphonique (les n° changent en moyenne trois à quatre fois par an), adapter les horaires… Les motivations pour participer à l’essai pouvaient être multiples, de la difficulté à utiliser le préservatif à la crainte de l’infidélité du partenaire, en passant par la prostitution ou une meilleure sécurisation des rapports sous la forme de prévention combinée. Pour beaucoup de ces jeunes, la sérologie VIH n’avait jamais été réalisée auparavant. Leurs craintes vis-à-vis de la PrEP étaient les effets secondaires, le fait d’être des cobayes, que cela ne fonctionne pas, ou que l’oubli d’une dose annihile l’efficacité globale… London Dorris est venu ensuite avec humour témoigner de son expérience de la PrEP depuis deux ans, alors que son compagnon de l’époque venait de découvrir sa séropositivité. Il a insisté sur l’importance d’avoir la sensation de ne pas être jugé pour pouvoir discuter des difficultés à prendre la PrEP. L’une des questions pertinentes posée à la suite de la présentation a été de savoir pourquoi le partenaire séropositif n’avait pas été mis sous traitement et la PrEP arrêtée chez le partenaire séronégatif une fois la CV indétectable… il n’y a pas eu de réponse, mais la personne ayant posé la question n’avait probablement pas assisté à l’une des communications de la matinée, retrouvant près de 40% de relations « extraconjugales » chez les MSM suivis dans le cadre d’un autre programme d’étude des risques de transmission du VIH dans les couples MSM…

Essayer de cibler les populations ayant le plus besoin de la PrEP, tel était le sujet de David V. Glidden (San Francisco, Abst. 64). Il a repris dans les différents essais le nombre de personnes à traiter pour éviter un évènement, et les a comparer à ce que l’on observait avec les statines, montrant que dans la plupart des populations le bénéfice de la PrEP était supérieure à celui de statines en terme de nombre de personnes à traiter pour éviter un évènement. Mais si l’on analyse des sous groupes au sein des études, on s’aperçoit que certains sujets sont beaucoup plus à risque et devraient donc être particulièrement « ciblés » par la PrEP. Dans l’étude VOICE, le fait de ne pas être mariée et l’âge<25 ans, ou dans l’essai Iprex le fait d’avoir des rapports réceptifs non protégés sont des facteurs de risque majeurs : la Fraction attribuable à la population est très élevée dans ces cas, et cet indicateur est complémentaire du « nombre de sujets à traiter pour éviter un cas », car il tient compte à la fois du niveau de risque et de la fréquence de ce niveau de risque dans la population étudiée.

Session « prévention »

Des donnés antérieures tendent à démonter que la virulence du VIH pourrait augmenter au fil du temps. Nokos Pantazis (Cascade Collaboration, EuroCoord Abst. 36) s’est intéressé à cette question à travers une vaste cohorte qui regroupe > 16 000 séroconversions datées, avec une prédominance de MSM; la plupart des séroconversions étaient datées par rapport à un test antérieurement négatif (avec 11 mois d’intervalle entre les deux points en moyenne), plutôt que par un diagnostic en phase de primo-infection. Les résultats montrent qu’au fil du temps les paramètres immunologiques s’aggravent plus vite et le setpoint de charge virale est plus élevé, notamment entre les années 1980 et 2000 : il fallait 7 ans en 1980 pour atteindre 350 CD4/mm³, contre 3.4 ans en 2004. Il existe beaucoup de facteurs confondant possibles, mais quels que soient les ajustement réalisés, les résultats vont dans le même sens : une diminution plus rapide des CD4, un nadir de CD4 plus bas et une charge virale plus élevée au fil du temps… Cette tendance est très nette entre 1980 et 2000 puis on observe un effet plateau. Ces données pourraient avoir un impact sur les clusters de transmissions (plus de risque de transmission potentiellement au moment de la primo-infection, par exemple).

Une étude réalisée à San Francisco (Hong-Ha M. Truong, Abst. 37) auprès de patients récemment infectés (essentiellement MSM), montre qu’un quart des ces infections est associé à d’autres IST, et que la moitié des ces infections sont liées à des « clusters » de taille plus ou moins importante, suggérant qu’il est nécessaire de prendre des mesures de prévention orientées spécifiquement vers les populations MSM, que ce soit en prévention primaire ou prévention secondaire. Une autre étude à Atlanta s’est intéressée aux disparités d’âges et de races chez les MSM de l’état de Georgie (Eli S. Rosenberg, USA, cohorte involveMENt).  L’incidence globale des IST est plus importante chez les sujets noirs, et l’incidence du VIH est beaucoup plus importante (6.6 vs 1.7/personne/année) chez les noirs que chez les blancs. L’âge est un facteur sous-jacent particulièrement important, les taux d’incidence étant plus plus élevés chez les jeunes noirs (>12%/personne/année). Sans surprise, le fait d’avoir des rapports anaux non protégés est un facteur de risque mais ne ressort pas en analyse multivariée quand l’on compare noirs et blancs. Des facteurs sociaux interviennent également comme l’absence d’assurance, le fait d’avoir des partenaires plus âgés (plus de 10 ans de différence) ou noirs. Les données concernant la circoncision n’ont pas été présentées mais la question a été posée, et le taux de circoncision n’est pas très différent, de l’ordre de 90% chez les blancs et 85% chez les noirs, et ne ressort pas comme une différence significative de risque de transmission entre les deux groupes. L’auteur a insisté sur la nécessité de prévention très ciblées sur ces groupes à très haut risques (jeunes MSM noirs et peu insérés dans le système social).

Dans cette session consacrée à la prévention, une large part a été faite aux approches biomédicales avec produits à libération prolongée. Le GSK744 est un dérivé du dolutegravir (Chasity D. Andrews, Aaron Diamond AIDS Research Center, Abst 39), dont les données d’efficacité dans une formulation à libération prolongée avaient déjà été présentées lors de la CROI 2013 (8 macaques rhésus sur 8 complétement protégés vs zéro dans le groupe placébo). Dans cette nouvelle étude, 12 singes ont reçu une dose unique de 50 mg/kg de GSK744, puis des doses intrarectales hebdomadaires de virus, avec un group placébo. Les singes traités avec placébo s’infectent rapidement, et pour les singes ayant reçu la dose de GSK744, il faut 18 semaines pour que tous les singes soient infectés. Les taux de GSK744 étaient mesurés régulièrement : au dessus de 3x la PAIC90, il n’y a pas d’infections, alors que la concentration à 1x PAIC90 entraine une protection de 97%. Ces niveaux de concentrations sont atteints par des injections quadrimestrielles de 800 mg chez l’Homme. Un essai de phase 2 a débuté avec 460 patients analysés, sans effets secondaires majeurs en PrEP (quelques vertiges). Des essais en administration intravaginale sont en cours. J. Gerardo Garcia-Lerma (Division of HIV/AIDS Prevention Abst 40LB) a montré les résultats identiques sur les macaques femelles avec contamination par voie vaginale. Les concentrations vaginales du produit sont assez faibles, allant dans le sens d’une protection obtenue plutôt par l’effet des concentrations systémiques.

D’autres approches de prévention ont été présentées : un anneau vaginal contenant plusieurs antirétroviraux (Dapivirine et maraviroc) versus un seul (Dapivirine ou maraviroc), dans une étude de phase 2 auprès de 48 femmes (Beatrice A. Chen, Pittsburg, Abst. 41). La tolérance de l’anneau est assez bonne. La dapivirine est détectée dans le plasma, les secrétions vaginales et les biopsies cervicales, alors que le maraviroc n’est détecté à des taux significatifs uniquement dans les sécrétions vaginales. Le résultat intéressant est que les biopsies cervicales qui ont été mises en culture avec du VIH montrent un taux d’infection inversement proportionnel à la concentration de Dapivirine, ce qui renforce l’hypothèse de l’importance des concentrations locales pour certains produits. Le MVC ne semble pas avoir d’activité sur les tissus cervicaux, les concentrations tissulaires étant trop basses (et les cultures de biopsies en présence de VIH montrent l’absence de protection du tissu).

Nouveau moyen de véhiculer des antirétroviraux par voie intravaginale, des films contenant de la dapivirine ont été testés dans l’étude FAME-02 (Katherine E. Bunge, Pittsburg, Abst. 42LB), comparativement à un gel intravaginal. Une difficulté a été que les films ont parfois été mal placés (5 femmes sur 15, toutes dans le groupe Dapivirine et aucune dans le groupe placébo, ce qui semble être lié au hasard, ont placé le film en extravaginal…) ce qui posera des problèmes ultérieurement dans l’utilisation pratique… Il n’y a pas de différence dans les concentrations plasmatiques et vaginales entre les deux formes (lorsque l’on exclue celles dont les films ont été mal placés), mais une différence sur les concentrations dans le tissus cervical (supérieure avec le gel). L’avantage de cette formule (film) est qu’elle est potentiellement plus pratique, et moins onéreuse que les autres formes de délivrance intravaginale investiguées actuellement.

Jared Baeten (University of Washington, Seattle, Abst. 43), a présenté les résultats de l’étude Partner PrEP, avec 4747 couples inclus en Ouganda dans une étude de PrEP dont les résultats ont déjà été publiés. Le bras placebo ayant été arrêté rapidement du fait de la bonne efficacité des deux autres bras (TDF et TDF/FTC). Les sujets du groupe placebo ont été re-randomisés dans l’un des deux bras. A noter que les patients prenaient tous deux comprimés, les comprimés de TDF et de TDF/FTC n’ayant pas la même taille. Cette nouvelle communication s’intéresse à la comparaison de l’efficacité de la mono versus la bithérapie.
Trente contaminations ont eut lieu dans les groupes traités (17 dans le bras monothérapie vs 13 dans le bras bithérapie) avant la re-randomisation,  puis 22 (14 versus 8) après juillet 2001. La différence de protection est de 33% en faveur de la bithérapie, mais non statistiquement significative avec 0.70 vs 0.48 infection/100 personnes/année ; pour mémoire, dans le bras placébo, le taux était de 2%. Une analyse appariée montre que l’efficacité est très liée au fait d’avoir des taux détectables de tenofovir, comme dans toutes les études de PrEP. En pratique, la PrEP par ténofovir seul est aussi efficace que la PrEP en bithérapie, l’essentiel étant de la prendre ! Et il est probable que la monothérapie ait l’avantage de générer moins de résistance (notamment M184V en cas d’infection), d’être moins onéreuse et peut être mieux tolérée…

Ariane van der Straten (San Francisco, Abst. 44) a présenté les derniers résultats d’une sous-étude de l’étude VOICE (Ouganda, Zimbabwe et Afrique du Sud), qui comparait en PrEP TDF vs TDF/FTC vs TDF gel. Elle s’est intéressé aux questionnaires d’adhésion et aux taux vaginaux et plasmatique des produits administrés chez 500 des 4000 patientes de cette étude. Le taux de non-observance pharmacologique est de 69 % que ce soit pour la forme orale ou vaginale, alors que les questionnaires retrouvent des taux très élevés d’adhésion, le plus souvent entre 90 et 100% ! Comme l’a fait remarqué l’oratrice, il aurait été plus efficace de tirer à pile ou face plutôt que de faire remplir de longs formulaires… et cela pose la pertinence des outils utilisés dans ces évaluations, comme cela avait déjà été écrit lors de la publication de l’étude iPrex.

L’étude Partner (Alison Rodger, London, Abst 153LB) s’intéresse aux risques de transmission chez le partenaire de personnes séropositives à charge virale indétectable en Europe (12 pays, 75 sites) ; sont éligibles ceux qui n’utilisent pas de préservatifs, sans PrEP, avec une CV<200/mL dans les 12 derniers mois. 1110 couples ont été recrutés jusqu’à aujourd’hui et 894 (586 hétérosexuels, 308 MSM) analysés ici.
Chez les MSM, le taux d’IST est nettement plus élevé que chez les couples hétérosexuels (16 vs 3 à 4%), de même que les partenaires multiples (34 vs 3%). Le nombre de rapports sexuels est consistant (plus de 44 000 actes sur la période), permettant d’évaluer le risque de façon non ambiguë. Il n’y a pas eu de transmission phylogénétiquement liée au partenaire au cours de la période d’observation. L’oratrice est restée extrêmement (trop ?) prudente, les petits effectifs dans certains cas, notamment chez les MSM, donnant des intervalles de confiance assez large : l’étude se poursuit chez les MSM jusqu’en 2017, afin d’essayer de réduire ces intervalles de confiance. Pour l’ensemble de l’étude, au stade actuel, hétérosexuels et MSM confondus, le risque de transmission est de zéro avec un intervalle de confiance maximal de 0,4/100 personnes/année, soit 3,9% à 10 ans.

Séssion plénière

Adeeba Kamarulzaman, (University of Malaya, Kuala Lumpur) s’est attachée à faire le tour de l’épidémie de VIH chez les usagers de drogues (IVDU). Les IVDU représenteraient aujourd’hui 1% des infections par le VIH dans le monde, et on dénombre environ 17 millions d’injecteurs à travers  le monde.

De nombreuses publications montrent que les programmes de réduction de risque (RR) et de substitution peuvent être très efficaces ; dans une cohorte d’Amsterdam, l’incidence annuelle chez les IVDU a été divisée par 6 entre 1986 et 1997, parallèlement à l’implémentation des programmes de RR. Mais si l’on regarde à une plus grande échelle, la difficulté est que seule une petite fraction de la population mondiale nécessitant ces programmes de RR y a réellement accès.

Il y a eu des progrès récents en terme de prévention : en Chine, 30% d’augmentation des substitutions entre 2009 et 2011, au Vietnam, nette augmentation des pris es en charges des IVDU et meilleur accès aux traitements antirétroviraux pour ces populations. En Asie, les centres de détention pour toxicomanes sont progressivement transformés en centres de prise en charge de la toxicomanie. Mais en parallèle, en Russie, le nombre d’accès à la réduction des risques a diminuer de 60% au cours des dernires années ; aux USA, il y a actuellement un retour en arrière du fait de l’insuffisance de fonds fédéraux, avec une diminution du nombre et de la taille des programmes de RR.

Si l’on s’intéresse à des populations plus spécifiques, les femmes IVDU sont particulièrement à risque de VIH, car on rajoute la question de la violence basée sur le genre et une plus grande sensibilité au VIH… Les adolescents sont actuellement une population qui a très peu accès aux programmes de prévention. Les HSH sont une population à part dans le domaine de l’usage de drogues (Revue de Bourne, IHRA 2013 accessible ICI), du fait de la multiplicité des produits utilisés et du caractère « nouveau » de l’utilisation de drogues par voie IV pour un certain nombre d’entre eux.

L’incarcération est malheureusement une réponse assez fréquente de la société vis-à-vis de l’utilisation de drogues illicites. Les programmes de réduction de risques sont particulièrement absents vis-à-vis du VIH en prison (une étude Ukrainienne récente montre clairement une augmentation des échanges de seringues entre avant et après l’incarcération), et le risque d’acquérir la tuberculose augmente de façon importante après incarcération.

Le TasP peut fonctionner chez les IVDU (exemple de Vancouver) mais est probablement très dépendant des politiques publiques qui l’accompagnent. Dans la cascade de prise en charge américaine, où il existe un fossé important entre dépistage et prise en charge, l’usage de drogue est l’un des facteurs important de la perte entre ces deux phases, de même que l’absence d’accès aux soins de qualités à cout réduit, comme cela a été démontré dans également dans certains pays d’Asie centrale.

Une étude Ukrainienne (Bachireddy, 2013) a montré assez clairement une corrélation entre critère d’efficacité de la prise en charge du VIH (CD4 et CV) et type de soins proposés : une prise en charge intégrée VIH/STD/TB/Substitution donne les meilleurs résultats, mieux qu’une simple substitution et mieux qu’un simple programme d’échange de seringue.

Enfin, les programmes de réduction de risque et de substitution sont très cout-efficaces, alors que la « guerre contre le trafic de drogue » est notoirement inefficace : au cours des dernières années, le cout de l’héroïne à diminué de 80% en Europe, et le trafic augmenté de 390%... à contre courant, le cas du Portugal, qui a décriminalisé l’utilisation de toutes les drogues illicites (y compris l’héroïne), est assez parlant, avec une très forte diminution de l’incidence des nouvelles contaminations de VIH depuis l'implémentation de cette nouvelle politique publique.

DR Lowy, laboratoire d’oncologie cellulaire, National Cancer Institute, Bethesda

S’est concentré sur la prévalence des pathologies induites par l’HPV dans le monde, la possibilité d’utiliser les vaccins actuels en moins de trois doses et sur les futurs vaccins de seconde génération.

Il a rappelé que l’HPV était impliqué dans un nombre important de cancers (col, anal, ORL etc…), mais que le cancer du col restait le n°1, notamment dans les pays en développement où il représente 90% des cancers HPV-induits. Le dépistage par frottis a réduit l’incidence du cancer du col de 80% aux USA, mais l’épidémiologie évolue, et aujourd’hui 30% des cancers HPV induits surviennent  chez des hommes aux USA.

La tolérance actuelles des vaccins est assez rassurante avec un suivi post vaccinal de très importantes cohortes ne montrant pas de réaction graves en dehors de quelques rares réactions anaphylactiques, et une bonne efficacité contre les sérotypes inclus dans le vaccin, que ce soit vis-à-vis des lésions bénignes que des lésions malignes..

L’objectif de ces vaccins est à la fois de réduire l’incidence chez les personnes vaccinées mais également de limiter la circulation de sérotypes impliqués dans les cancers dans la population générale. Cela a été bien montré par des études australiennes (Ali et al., BMJ 2013), où l’on voit une nette diminution de l’incidence des condylomes chez les hommes depuis que les femmes sont vaccinées.

On a la chance que l’HPV soit très sensible aux Ac neutralisants, et que l’HPV n’infecte bien l’épithélium génital qu’en cas de présence de microlésions permettant de mettre à nu la membrane basale.  Lors de ces lésions, la libération de ces Ac neutralisants est plus importante que sur une zone non lésée , et la liaison des Ac va se faire préférentiellement avec le virus plutôt qu’avec des structures cellulaires.

Les taux d’Ac sont extrêmement stables au cours des 4 premières années suivant le vaccin, et même avec une seule dose, on reste très au dessus du niveau du niveau nécessaire à la protection. Le caractère très immunisant du vaccin va permettre dans un premier temps une utilisation en deux doses au lieu de trois, avec une approbation déjà obtenue en Europe (que ce soit pour le vaccin quadrivalent de GSK ou le vaccin bivalent de Merck actuellement commercialisés). Ceci est dû en partie à la structure particulière du vaccin (qui  reproduit le structure anatomique des particules virales), et l’on espère bientôt des essais randomisés avec une seule dose vaccinale.

Enfin, les vaccins de 2^nde génération auront une action plus large (plus de sérotypes, couvrant plus de 90% des sérotypes impliqués), et pourraient être associés à d’autres vaccins (comme la rougeole) afin d’en augmenter l’acceptabilité. Un essai est en cours avec un vaccin 9-valent de Merck.

Une approche alternative pour la production de vaccin HPV serait de viser des épitopes « L2 » de la capside virale qui sont « cryptiques » et ne sont exposés qu’au moment ou le virus s’attache à la membrane basale et auraient une efficacité « pangénotypique » (actuellement seuls les épitopes L1 sont visés, et ceux-ci sont plus spécifiques de chaque sérotype).

En résumé, on dispose de vaccins très efficaces, les vaccins de seconde génération pourraient avoir une activité plus large (plus de sérotypes ou pangénotypiques), avec moins de doses (voire une seule, combinée à d’autres vaccins dans la même seringue...

Lundi 3 mars

Session d’ouverture

N’Galy – Mann Lecture

Dans une présentation assez éclectique (et partant un peu dans tous les sens !) sur ce qu’il se passait au Sénégal dans le domaine du VIH et des grandes endémies, le Pr. Souleymane M’Boup (université de Dakar) est revenu sur le succès du programme sénégalais de lutte contre le VIH et a souligné les principaux éléments pouvant entrer en compte dans celui-ci : un engagement politique de longue date ; une lutte active contre les infections sexuellement transmissibles ; un programme d’information et des bases de données solides, avec plusieurs types d’enquête épidémiologiques ; un engagement social et des leaders religieux important.

Les institutions scientifiques du Sénégal se sont particulièrement consacré au VIH-2. La découverte de celui-ci a été le fruit d’une collaboration entres les universités de Dakar, Tours, Limoges et Harvard. La surveillance du VIH s’est ainsi organisée avant même que les premiers cas de sida ne se soient déclarés. Dès 1985, une cohorte de prostituées a été constituée avec un suivi prospectif ; à l’époque,  le VIH-2 était le seul virus observé, avec une augmentation progressive du VIH-1 à partir de la seconde moitié des années 1980, et c’est en 1992 que les deux courbes VIH-1 et VIH-2 se sont croisées, avec aujourd’hui un VIH-1 devenu très majoritaire.

Après 11 ans de suivis, 85% des femmes de la cohorte n’avaient pas atteint le stade SIDA, comparé au 20% des cohortes VIH-1. Cette cohorte a également permis de montrer que la charge virale VIH-2 est globalement moins élevée que pour le VIH-1, et qu’un nouveau variant est apparu en 1988. Dans les co-infections, le VIH-2 cohabite majoritairement avec le VIH-1 CRF02. Il apparaît que l’infection par le VIH-2 protège contre l’infection VIH-1 ; plusieurs mécanismes de protection sont évoqués, et ont été étudiés dans la cohorte.

Les études de cohorte ont montré que chaque pays avait une distribution particulière des sous-types viraux, avec une assez forte prédominance du CRF-02-AG, qui représente 50 à 80 des sous-type A en Afrique de l’ouest. Les recombinaisons virales initiales peuvent elle-même donner naissance à de nouveau recombinants, comme cela a été vu avec le CRF02 et le CRF06.

Côté traitement, le Sénégal a été un des premiers pays à publier sur la faisabilité des traitements antiviraux dans les pays en développement. On observe néanmoins de probables difficultés dans le suivi, les taux de résistances au traitement de première ligne chez les patients traités étant particulièrement élevés (ces données avaient été communiquées au congrès ICASA du Cap en décembre 2013, cf. chronique correspondante).

Enfin, il est revenu sur la nécessité de qualité de la formation, à travers le diplôme de rétrovirologie de Dakar, ainsi qu’un contrôle qualité effectif avec le programme Afriqualab, en coopération avec les CDC.

Ce sont les nombreuses coopérations qui sont à l’origine de ces succès, et Souleymane M’Boup a terminé en sollicitant les donneurs potentiels pour la création d’un centre de référence digne de ce nom à Dakar ! On lui souhaite d’arriver à ces fins…

La conférence démarre traditionnellement par une 1/2 journée consacrée aux jeunes chercheurs et participants. Elle est centrée sur les futures thématiques de recherches dans lesquelles ils peuvent être amenés à s'engager. Si 'lon en juge par le nombre de participants (plusieurs centraines, de tous les horizons), on est optimiste sur la relève qui va pouvoir être assurée dans le domaine de la recherche :

Hépatite C : 25 ans de progrès

D. L. Thomas (Baltimore) rappelle qu’aujourd’hui l’élimination du VHC chez un individu est possible avec les nouveaux traitements, sans interféron, mais qu’une des questions restantes est de savoir quelle est la meilleure association ; le site hcvguidelines.org propose une actualisation en continue des données dans ce domaine, car c’est un sujet hautement évolutif. Un rapport complet mis en ligne le 3 mars 2014 est disponible ici. On peut réellement parler de guérison, car il y a beaucoup moins de 1% de récidive à long terme, que l’on ne peut le plus souvent pas distinguer de réinfections pour les formes très tardives. Il est donc important pour les patients de parler de guérison, ce qui est un terme plus fort que « Réponse Virologique Soutenu », le graal des hépatologues…

L’un des challenges est d’amener les personnes au traitement, car le taux de personne n’a pas bougé depuis des années : aux alentours de 10% des personnes infectées dans le monde ont été traitées. Un équivalent de cascade de prise en charge a été présenté : actuellement aux USA, sur les 3,5 millions de personnes estimées comme étant infectées, 6 à 8% ont eu un traitement et 3-5% sont guéries…

Un autre parallèle avec le VIH est le concept de TasP pour le VHC. Plusieurs modèles ont été proposés, montrant que pour obtenir une diminution de la prévalence et d’incidence, il sera nécessaire de traiter beaucoup de  monde…

La recherche vaccinale dans le domaine du VHC est également à son état de base, alors que l’étendue de l’épidémie dans le monde nécessite que l’on se penche sur la question, même à l’heure des traitements hautement actifs. Plusieurs pistes seront explorées au cours du congrès.

Recherche en prévention

Sharon L. Hillier, de l’Université de Pittsburg a fait le tour des stratégies de prévention, en partant de 2 constats : les partenaires récepteurs sont particulièrement à risque (vaginal ou anal), mais ils ne contrôlent pas l’utilisation du préservatif… il y a à la fois un manque de possibilités pour les MSM dans les pays industrialisés, et pour les femmes dans les pays en développement ; dans les suites de  CAPRISA, la séro-incidence était de 10% par an chez les femmes qui avaient été inclues dans l’étude ! Les taux de conversion chez les femmes jeunes non mariées sont beaucoup plus élevés qu’au sein des couples sérodifférents, et il faut trouver des solutions de protection pour ces femmes.

Que se passe-t-il avec la circoncision : la poursuite des observations montre que la protection acquise au cours des premières années se poursuit dans le temps ; au cours de cette CROI une étude chinoise montrant une protection chez les  MSM chinois, ce qui est une donnée nouvelle, les études antérieures n’ayant pas trouvé ce facteur protecteur de la circoncision chez les MSM.

En Chine, un suivi de cohorte de couples sérodifférents (26% de diminution du risque) montre que l’incidence est de 2.6% chez les non traités et 1.3%/an chez les traités. La réduction d’incidence n’est pas aussi importante que dans l’essai HPTN 052, mais il y a d’importantes questions autour de l’observance et de l’efficacité des traitements dans cette cohorte.

Un essai (HPTN 071 - PopART :  Rationale and design of a cluster-randomised trial of the population impact of an HIV combination prevention intervention including universal testing and treatment – a study protocol for a cluster randomised trial, détails ici) va être débuté pour essayer de mieux comprendre l’impact populationnel des stratégies de prévention.

Sharon Hillier a fait un parallèle entre la décontamination des mains par solution hydro-alcoolique, omniprésente aux USA, comme le rappelle tous les distributeurs présents dans le centre de congrès, et ce que l’on pourrait faire pour le marketing de la prévention du VIH : un message clair, des produits omniprésents et peu onéreux, un marketing actif…mais elle souligne que l’une des raisons pour lesquelles cela ne se fait pas reste la stigmatisation autour du VIH : on ne va pas penser que vous avez les mains sales lorsque vous les passer à la solution hydro alcoolique… alors que, par exemple, l’utilisation du truvada en prophylaxie a donné naissance au terme « Truvada-Pute (truvada-whore)» montrant la stigmatisation persistante dans ce domaine.

L’une des principales limites des essais de prévention de type PrEP a été l’observance, notamment dans les éssais ayant montré un faible impacte de la PrEP : par exemple, pourquoi les femmes n’ont pas utilisé les produits proposés dans l’étude VOICE. Elle a montré un témoignage intéressant d’une femme ayant participé à VOICE avec une mauvaise observance. Cette femme avançait une bonne raison pour participer à l’essai : elle venait d’être abandonnée par son mari et allait avoir besoin de partenaires sexuels multiples pour payer ses factures. Elle souhaitait donc être mieux protégée. Puis, elle avait trois bonnes raisons pour avoir une mauvaise observance :  elle pensait être dans le bras placebo car elle n’avait pas d’effets secondaires, contrairement à beaucoup de femmes avec lesquelles elle parlait dans la salle d’attente, elle avait entendu dire qu’une femme avait eu un pourrissement du foie et ne voulait pas que cela lui arrive, et par contre elle continuait  à venir dans l’essai car elle avait une aide financière pour venir aux visites, et bénéficiait d’un suivi médical qu’elle n’aurait pas eu en dehors de l’étude, notamment le dépistage du cancer du col… Il est donc important que les personnes qui conçoivent les protocoles soient conscientes de ce type d’enjeux, ce qui n’est pas toujours le cas, avec d’importants décalages entre le « terrain » et les concepteurs…

Si l’on fait le parallèle avec la contraception, c’est la voie de recherche de produits à longue durée d’action qui pourrait être favorisée, car elle est souvent privilégiée par les femmes afin de mieux maitriser elle même la question. Actuellement, des formes spécifiques de rilpivirine ou d’anti-intégrase (GSK744) sont à l’étude, et certains résultats seront présentés au cours de la conférence.

Stratégies pouvant amener à la guérison

John Mellors a réalisé une large revue du chemin restant à parcourir pour aller vers la guérison du VIH. Après avoir rappelé que trois grandes équipes de recherche  (D. Richman, R. Siliciano et A. Fauci) avaient déclaré au début des années 2000 que les moyens actuels ne permettraient pas de guérir le VIH (contrairement à ce que l’on avait pensé suite aux travaux de David Ho), il est reparti sur le cas du patient de Berlin, qui a été guéri de son VIH après une seconde greffe de moelle allogénique, avec un parent donneur ayant la double mutation Δ32/CCR5, comme étant la « borne zéro » de cette recherche sur la guérison.

On sait par des expériences antérieures que cette guérison n’est pas liée à la chimiothérapie ; on sait depuis cette année, que deux autres allogreffés ayant eu une bonne réponse virale initiale ont récidivé à moyen terme, après la greffe, alors que les donneurs n’avaient pas la mutation Δ32.

La recherche sur les provirus et leur mécanisme de réactivation doit restée intanse : 12% des provirus présents dans les cellules son « entiers », 0.1 à 3.5 % peuvent être inductibles pour produire du virus, et probablement encore moins sont capables de « relancer » une infection vraie.

Il reste des questions critiques : quelle est le rôle exact des provirus dans la persistance de l’infection ? Quel est le rôle de l’expansion clonale qui est aujourd’hui constatée chez les patients infectés depuis longtemps ?

Quelles sont les pistes de la guérison :

• Guérison par éradication (le cas de Thimoty Brown, le « patient de Berlin ») : pas de VIH fonctionnel, pas de nécessité de réponse immune ni de traitement antirétroviral. Mais pour les deux patients ayant eu une greffe sans mutation Δ32, alors que moins de 0,0001 des cellules originales des patients étaient encore présentent (et donc un réservoir persistant extrêmement réduit), cela a suffit à rendre la récidive possible.
• Guérison fonctionnelle : la question peut se poser à partir des rares cas observés de « guérison » au sens de l’absence de nécessité de poursuite de traitement chez des patients antérieurement infectés avec des charges virales initialement non contrôlées (bébé du Mississipi, patients de la cohorte Visconti)
• Guérison « Hybride » : On peut imaginer utiliser des Ac (neutralisants ou autres, anti-PD1/L1 utilisés dans le cancer) ; thérapies cellulaires, vaccins thérapeutiques ; modification de l’hôte : en modifiant le CCR5 ou sh5/C46, en combinant le tout pour obtenir un meilleur résultat.

A la question de la faisabilité de ces hypothèses, John Mellors a répondu avec humour : « si en 1997 vous aviez pris le micro pour dire que dans 15 ans vous contrôleriez 90% des charges virales VIH avec un comprimé par jour et que vous guéririez 90% des infections VHC avec un comprimé par jour pendant 3 mois, on vous aurait amené gentiment à l’hôpital psychiatrique… », donc tout est possible !

Vaccins

R.A Koup, du Vaccine Research Center du NIH, est revenu sur les premières données encourageantes dans le domaine des vaccins contre le VIH avec l’essai publié dans le NEJM du 3 décembre 2009, avec les vaccins Alvax et AIDSVac en Thailande (RV144), avec 31% d’efficacité. Plus récemment (NEJM du 28 novembre 2013) le vaccin DNA/rAd5  ne montrait pas d’efficacité (et le suivi a plus long terme n’a pas montré une majoration des infections chez les vaccinés, comme cela avait été craint avec les premier résultats à moyen terme). Pourquoi une différence d’efficacité entre ces deux essais ?

Ce qui était associé à la protection dans l’essai thaïlandais était la liaison IgG avec l’Ag V1V2-gp70 : les études menées ultérieurement ont renforcé cette hypothèse de l’origine de la protection observée (Ac dirigés contre la position 169 de la boucle V2).

Pourquoi n’observe t’on pas de protection dans le second essai rAd5 ? Dans ce dernier, moins de 20% des vaccinés présentaient une réponse vis-à-vis des Ag V1V2, ce qui n’est pas très étonnant si l’on analyse la structure des Ag vaccinaux utilisés. Il est probable que ce soit l’essentiel de la cause de la non-réponse.

Les Ac neutralisants sont donc aujourd’hui une voie de recherche intéressante, et c’est d’ailleurs probablement par l’activation de ces Ac dans la région V1V2 que l’on a obtenu la petite efficacité de l’essai thaïlandais. De façon intéressante, ces Ac (3 publications dans Nature au cours des deux dernières années) montrent également une efficacité chez des singes chroniquement infectés (Barouch et al., Nature 2013), mais déjà, sans surprise, l’émergence de résistance lors de ces stratégies d’immunisation (Shingai et al., Nature 2013).

Qu’est ce qui stimule la production d’Ac neutralisants ? Les modifications de l’enveloppe au fil du temps entrainent une modification progressive des Ac produits, allant dans le sens d’Ac neutralisants d’action plus large, et les vaccins devraient essayer de « pousser » dans ce sens, car on sait que certaines réponses immunes ne mènent pas vers la production d’Ac neutralisants…

Une autre approche est celle qui est actuellement en cours d’étude avec des vaccins rhCMV chez le singe. L’essentiel de la réponse obtenue semble être liée à une réponse cellulaire T CD8+, mais pour des raisons que l’on ignore, cette stratégie est très efficace chez la moitié des singes testés et complétement inefficace pour l’autre moitié.

Le domaine des questions sans réponse reste donc vaste :

• Ac Neutralisants 
  •  Quels sont les meilleurs épitopes à viser avec les vaccins ?
  • Quel est le degré de magnitude nécessaire (spectre des virus couverts) pour être efficace ?
  • Comment orienter la réponse immune, avec un vaccin, vers des Ac neutralisants à large spectre ?

• Réponse CD8
  • Quel est le mécanisme exact permettant la protection des singes avec la  vaccination rhCMV ?
  • Pourquoi seulement la moitié des singes sont protégés ?
  • Peut-on trouver un vaccin chez l’Homme à partir de ce concept ?

Quelques réponses partielles seront amenées au cours de la présente CROI, et pour les autres… rendez-vous en 2029 ?